Лимфома у больных СПИДом: лечение
Низкодозные схемы. Группа по клиническим испытаниям при СПИДе Института аллергических и инфекционных заболеваний с целью изучения эффективности низкодозной химиотерапии провела испытания схемы m-BACOD в малых дозах. Для профилактики поражения ЦНС при первом курсе терапии больным четырежды, с интервалом в неделю, интратекально вводился метотрексат . Проводилась также профилактика пневмоцистной пневмонии . После двух курсов выполняли повторное обследование. При подтверждении полной ремиссии проводили еще два курса, после чего химиотерапию отменяли и назначали зидовудин .
Низкодозная схема m-BACOD, каждые 4 нед, всего 4-6 курсов. Блеомицин , 4 мг/м2 в/в в 1-е сутки; доксорубицин , 25 мг/м2 в/в в 1-е сутки; циклофосфамид , 300 мг/м2 в/в в 1-е сутки; винкристин , 1,4 мг/м2 в/в (не более 2 мг) в 1-е сутки; дексаметазон , 3 мг/м2/сут внутрь с 1-х по 5-е сутки; метотрексат , 200 мг/м2 в/в на 15-е сутки; фолинат кальция , 25 мг внутрь каждые 6 ч в течение 4 сут, начиная через 6 ч после введения метотрексата; цитарабин , 50 мг интратекально, в 1, 8,21 и 28-е сутки первого курса.
Результаты. Низкодозная схема m-BACOD сравнивалась со стандартными дозами этой же схемы ( Приложение Г-2 ) в сочетании с ГМ-КСФ . После разделения на группы риска в клинические испытания III фазы было включено 192 больных. Статистически достоверных отличий по частоте полных ремиссий (около 50%), их длительности и выживаемости получено не было. В то же время схема m-BACOD в стандартных дозах, несмотря на использование ГМ-КСФ, значительно сильнее угнетала кроветворение. Испытания показали, что низкодозную химиотерапию можно успешно применять при лимфомах у больных СПИДом. Однако медиана выживаемости составляет всего 6-8 мес, что говорит о необходимости дальнейших испытаний.
Антиретровирусная терапия может проводиться совместно с m-BACOD или прерываться на время химиотерапии. В первом случае она не должна включать зидовудин , так как он угнетает кроветворение. Другие высокоактивные антиретровирусные препараты , включая ингибиторы протеаз , по данным фармакокинетических исследований, вполне можно сочетать с цитостатиками . Сегодня высокоактивную антиретровирусную терапию принято сочетать с химиотерапией.
Схема EPOCH (с коррекцией доз) дала отличные предварительные результаты у небольшой группы больных, наблюдавшихся в Национальном институте рака ( Little, et al. Blood; 2003 ). Три препарата из пяти в ней вводили путем непрерывной инфузии. Оригинальная схема представлена в Приложении Г-3 . Всего проводили 6 курсов, каждые 21 сут. У больных СПИДом дозы снижены. Этопозид , 50 мг/м2/сут в/в путем непрерывной инфузии с 1-х по 4-е сутки; доксорубицин , 10 мг/м2/сут в/в путем непрерывной инфузии с 1-х по 4-е сутки; винкристин , 0,4 мг/м2/сут в/в путем непрерывной инфузии с 1-х по 4-е сутки (без ограничения дозы); преднизон , 60 мг/м2/сут внутрь с 1-х по 5-е сутки; циклофосфамид , 375 мг/м2 (если лимфоцитов CD4 100 1/мкл и более) или 187 мг/м2 (если лимфоцитов CD4 менее 100 1/мкл) в/в на 5-е сутки.
Коррекция доз схемы EPOCH и профилактика осложнений:
- В каждом следующем курсе дозу циклофосфамида повышали на 187 мг/м2 до максимальной - 750 мг/м2 в/в. Дозу повышали, если минимальное число нейтрофилов после курса химиотерапии составляло более 500 1/мкл, в противном случае ее снижали на 187 мг/м2.
- Г-КСФ назначали в дозе 5 мкг/кг/сут п/к начиная с 6-х суток до повышения числа нейтрофилов более 5000 1/мкл.
- Метотрексат вводили интратекально в дозе 12 мг в 1-е и 5-е сутки 3-6-го курсов.
- Всем больным проводили профилактику пневмоцистной пневмонии . При уровне лимфоцитов CD4 менее 100 1/мкл назначали препараты, активные в отношении Mycobacterium avium -intracellulare. Противогрибковые средства не применяли.
- Антиретровирусную терапию приостанавливали на время химиотерапии и возобновляли после ее завершения.
Результаты лечения по схеме EPOCH:
- Частота полных ремиссий при содержании лимфоцитов CD4 менее 100 1/мкл составила 56%, а при уровне выше 100 1/мкл ?-87% (по группе в целом - 74%). Медиана длительности наблюдения составила 56 мес, при этом было отмечено всего два рецидива, а безрецидивная выживаемость составила 92%. У нескольких больных лимфомой Беркитта развился рецидив в ЦНС, что заставило дополнить протокол профилактикой нейролейкоза интратекальными введениями метотрексата . Общая выживаемость к 56 мес составила 60% (при содержании лимфоцитов CD4 более 100 1/мкл - 87%).
- Падение уровня нейтрофилов ниже 500 1/мкл отмечалось после 30% курсов, после 13% курсов при этом возникала лихорадка. Снижение числа тромбоцитов менее 50000 1/мкл наблюдалось после 21% курсов.
- В отсутствие высокоактивной антиретровирусной терапии концентрация вирусной РНК в крови на первом месяце химиотерапии повышалась почти в 7 раз, но после возобновления противовирусной терапии быстро снижалась до исходных цифр. Уровень лимфоцитов CD4, медиана падения которого после 6 курсов лечения составляла 189 1/мкл, через 12-18 мес также повышался до исходного.
Роль высокоактивной антиретровирусной терапии. Данное испытание позволило заключить, что назначение антиретровирусных средств можно отложить до окончания полихимиотерапии. В то же время у троих больных в первые 3 мес после завершения EPOCH развились оппортунистические инфекции , которых, возможно, удалось бы избежать при сочетании с антиретровирусными средствами. Определить оптимальные сроки начала высокоактивной антиретровирусной терапии можно только с помощью дополнительных испытаний.
Смотрите также:
