Недостаточность 11бета-гидроксилазы (гипертоническая форма ВГКН)
Распространенность. Среди описанных случаев ВГКН 5-8% приходится на долю недостаточности 11бета-гидроксилазы. Этот дефект встречается примерно у 1 из 100000 новорожденных белой расы. В то же время среди сефардов (евреев - выходцев из северной Африки) его частота выше. Не исключено, что и в других популяциях он более распространен, чем считалось ранее.
Патогенез. При недостаточности 11бета-гидроксилазы нарушено превращение 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон . Дефицит кортизола служит причиной усиленной секреции АКТГ . Избыток АКТГ вызывает чрезмерную стимуляцию коры надпочечников и избыточную секрецию стероидов , для синтеза которых не требуется 11бета-гидроксилирование , в том числе - 11-дезоксикортикостерона , дегидроэпиандростерона и андростендиона .
Обладающие минералокортикоидным действием 11-дезоксикортикостерон и его метаболиты вызывают задержку натрия, повышение экскреции калия с мочой, увеличение ОЦК и повышение АД. Увеличение ОЦК , задержка натрия и потеря калия приводят к снижению АРП и секреции альдостерона и к повышению АД. Дегидроэпиандростерон и андростендион превращаются в тестостерон и другие андрогены в периферических тканях и вызывают вирилизацию .
Клиническая картина. Самые яркие проявления недостаточности 11бета-гидроксилазы - внутриутробная вирилизация у девочек и постнатальная вирилизация у девочек и мальчиков. Вирилизация обусловлена избытком надпочечниковых андрогенов . Причина избытка андрогенов - увеличение образования 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона из-за повышения активности 17альфа-гидроксилазы , вызванного усиленной секрецией АКТГ .
Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть различной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно-мошоночных складок или без него - до полного сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена ( женский псевдогермафродитизм ). Яичники и матка развиваются нормально. После рождения признаки избытка андрогенов нарастают как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка, лица и подмышек, снижение тембра голоса. Рост костей от 3 до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11-12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные или плохо леченные дети остаются низкорослыми.
Заболевание часто сопровождается артериальной гипертонией, которую считают результатом гиперсекреции 11-дезоксикортикостерона, задержки натрия и воды и возрастания ОЦК . Может наблюдаться гипокалиемия . Наличие артериальной гипертонии позволяет отличить ВГКН , обусловленную недостаточностью 11бета-гидроксилазы, от простой вирилизирующей формы ВГКН, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы . В то же время артериальная гипертония наблюдается далеко не у всех больных с недостаточностью 11бета-гидроксилазы и очень редко встречается у грудных детей. Более того, степень повышения уровня 11-дезоксикортикостерона не соответствует степени повышения АД. Известны также поздно начинающиеся (отсроченные) и легкие формы недостаточности 11бета-гидроксилазы.
Лабораторная диагностика. Уровни тетрагидро-11-дезоксикортизола и тетрагидро-11-дезоксикортикостерона (основных метаболитов 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона ) в моче повышены. Базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола , 11-дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона ) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами . Из-за увеличения уровня надпочечниковых андрогенов в сыворотке повышается уровень 17-кетостероидов в моче. В принципе каждая лаборатория должна иметь собственные контрольные данные. По данным литературы, в норме уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке колеблется между 11 и 160 нг%, а уровень 11-дезоксикортикостерона - между 3 и 60 нг%. У больных с классической формой недостаточности 11бета-гидроксилазы базальный уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке повышен в 10-40 раз (составляет 1400-4300 нг%), а базальный уровень 11-дезоксикортикостерона - в 10-15 раз (183-2050 нг%). Без лечения уровень альдостерона и АРП нередко снижены из-за задержки натрия и воды (эффект избытка 11-дезоксикортикостерона).
Лечение. Лечение глюкокортикоидами подавляет секрецию АКТГ , 11-дезоксикортикостерона и андрогенов . Детям младшего возраста рекомендуется гидрокортизон в дозе 10-20 мг/м2/сут; в постпубертатном возрасте можно применять более мощные и длительно действующие препараты, такие, как преднизон или дексаметазон . Снижение уровня 11-дезоксикортикостерона сопровождается усилением экскреции натрия с мочой, усилением диуреза, снижением ОЦК и возрастанием АРП, что стимулирует продукцию альдостерона . При стойкой артериальной гипертонии, резистентной к глюкокортикоидам, могут потребоваться другие гипотензивные средства - ингибиторы АПФ или антагонисты кальция .
Лечение глюкокортикоидами тормозит избыточную секрецию кортикостероидов (11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона, андростендиона) и тем самым препятствует дальнейшей вирилизации и вызывает ремиссию артериальной гипертонии. Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, правильное лечение может обеспечить нормальный рост, нормальное половое развитие и фертильность. Наружные половые органы у девочек с вирилизацией поддаются хирургической коррекции.
Молекулярно-биологические исследования. На 8-й хромосоме обнаружены гены CYP11B1 и CYP11B2 , кодирующие соответственно 11бета-гидроксилазу и 18-гидроксилазу . Мутации CYP11B1 обусловливают недостаточность 11бета-гидроксилазы , т. е. блокаду превращения 11-дезоксикортикостерона в 18-гидроксикортикостерон (непосредственный предшественник альдостерона ). Дефект CYP11В2 приводит к блокаде превращения 18-гидроксикортикостерона в альдостерон и служит причиной редкой формы гипоальдостеронизма , известной под названием " ВГКН, обусловленная недостаточностью 18-гидроксилазы (дефектом II типа)".
Клиническая картина и гормонально-метаболические сдвиги при недостаточности 11бета-гидроксилазы характеризуются значительной изменчивостью. В частности, далеко не всегда наблюдается сочетание артериальной гипертонии , гипокалиемии и вирилизации или сочетание повышения уровня 11-дезоксикортизола и повышения уровня 11-дезоксикортикостерона. В семьях марокканских евреев с недостаточностью 11бета-гидроксилазы обнаружили точечную мутацию в 448-м кодоне CYP11В1 , приводящую к замене аргинина на гистидин. Описаны и другие мутации CYP11В1 при недостаточности 11бета-гидроксилазы.
Смотрите также:
