Геномный импринтинг
Млекопитающие являются диплоидными организмами, чьи клетки обладают двумя совмещенными [matched] наборами хромосом, один из которых унаследован от матери, а другой - от отца. Таким образом, млекопитающие обладают двумя копиями каждого гена. В норме и материнская, и отцовская копии каждого гена имеют одну и ту же возможность быть активной в любой клетке. Геномный импринтинг - это эпигенетический механизм, который изменяет эту потенцию, потому что он ограничивает экспрессию гена одной из двух родительских хромосом. Это явление демонстрируют лишь несколько сотен из примерно 25000 генов в нашем геноме, а большинство экспрессируются в равной степени, будучи унаследованы от любого из родителей.
Определение геномного импринтинга ограничено здесь "специфичной, в отношении родителя, экспрессией генов в диплоидных клетках". Таким образом, диплоидные клетки, содержащие по две родительские копии всех генов, будут экспрессировать только одну родительскую копию импринтированного гена и сайленсировать другую родительскую копию. Напротив, неимпринтированные гены будут экспрессироваться в диплоидной клетке обеими родительскими копиями. Для понимания концепции импринтированных генов важно различать импринтированные гены и гены, демонстрирующие кажущуюся специфичную в отношении родителя экспрессию из-за неравного родительского генетического вклада в зародыш. Примерами неравного родительского генетического вклада являются гены, сцепленные с Y-хромосомой и присутствующие только у самцов, гены, избежавшие Х-инактивации у самок, митохондриальные гены, привносимые в основном матерью, и иРНК и белки, присутствующие в цитоплазме только спермия или только яйцеклетки.
Изменения одиночных генов или целых районов хромосом родителей при мейозе могут приводить к появлению гамет с генетическими дефектами. В таких случаях фенотипическое проявление дефекта у ребенка зависит от того, какая именно гамета участвует в образовании зиготы.
Характер проявления аутосомно-доминантных болезней зависит от происхождения дефектного аллеля. Например, ювенильная форма болезни Гентингтона наблюдается только у детей больных отцов, а наследственная атрофическая миотония - только у детей больных матерей.
Импринтинг наблюдается у многих больных с хромосомными делециями. При синдроме Прадера-Вилли всегда обнаруживается делеция отцовской 15-й хромосомы 15q11-13. Делеция этого же района материнской 15-й хромосомы обусловливает развитие синдрома Эйнджелмена (комплекс врожденных психических расстройств) . Синдром Эйнджелмена легко отличим от синдрома Прадера-Вилли.
Роль однородительской дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом, который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена.
У мыши и человека отцовские копии гена ИФР-II (IGF2) и гена полипептида малого ядерного рибонуклеопротеида N ( SNRPN ) экспрессируются, а материнские - нет, и наоборот, материнская копия гена H19 экспрессируется, а отцовская - нет. Ген (или гены), вызывающий синдром Прадера-Вилли , по-видимому, экспрессируется с отцовской копии, а ген, вызывающий синдром Ангельмана , - с материнской.
Характер наследования болезней при геномном импринтинге отличается от обычного менделевского.
Если в результате геномного импринтинга экспрессируется только один аллель аутосомного гена, а экспрессия другого аллеля подавлена, то этот ген функционально гемизиготен . Хотя в таком случае признак нельзя рассматривать как доминантный, но болезнь, как и в случае доминантного наследования, проявляется в нескольких поколениях ( вертикальное наследование ). Описаны большие родословные, в которых геномный импринтинг влияет на наследование болезни.
Как показано на рис. 65.18 , семейная параганглиома проявляется только при наследовании мутантного аллеля от отца. Напротив, синдром Ангельмана проявляется только при наследовании мутантного аллеля от матери.
Резюме. Геномный импринтинг - это феномен нетрадиционного типа наследования, который имеет место в клетках зародышевой линии и приводит к тому, что некоторые области генома наследуются разным образом в зависимости от пола родителя (гены несут специфический "отпечаток" пола родителя, т.е. отцовские и материнские гены маркированы по-разному). Характерно, что гены в релевантной области функционально инактивируются в процессе формирования гамет и остаются в неактивном состоянии в зиготе . Гены, маркированные в двух линиях зародышевых клеток родителей, взаимно не исключают друг друга; в противном случае потомство не получило бы активных копий этих генов. Феномен импринтинга вносит значительный вклад в формирование клинической картины синдрома Прадера-Вилли . Примерно у 2/5 пациентов выявляются возникшие de novo микроделеции на хромосоме 15 , при этом делеции всегда происходят на хромосомах, полученных от отца. Аналогичные делеции на хромосоме 15, наследуемые от матери, не приводят к развитию синдрома Прадера-Вилли и лежат в основе другого заболевания - синдрома Ангельмана . При синдроме Прадера-Вилли релевантный ген или группа генов на материнской хромосоме 15 являются молчащими, так что делеция на отцовской хромосоме оставляет пациента без активных аллелей данного гена. Обратное соотношение существует у пациентов с синдромом Ангельмана: определенные гены на отцовской хромосоме являются молчащими, и делеция на материнской хромосоме приводит к отсутствию активных аллелей.
У многих пациентов с синдромом Прадера-Вилли делеции не были выявлены, но были обнаружены две копии материнской хромосомы 15, а отцовская хрпмосома отсутствовала. Поскольку гены, расположенные в определенной (критической) области на обеих материнских хромосомах являются молчащими, у этих пациентов, как и у пациентов с делециями, отсутствуют активные копии данных генов.
Наследование обеих гомологичных хромосом от одного родителя названо унипарентным . Этот феномен, проявляющийся в отдельных областях хромосом, наблюдается у значительной части пациентов с аномальным фенотипом. Таким образом, по крайней мере для некоторых областей генома, необходимо наличие генов, полученных от каждого из родителей, чтобы обеспечить условия для экспрессии по крайней мере одной копии данного гена.
Смотрите также:
