Однородительская дисомия (UPD)
В период классических генетических исследований некоторые мыши- мутанты с хромосомными транслокациями, первоначально использовавшиеся для картирования генов на хромосомах, демонстрировали специфичный в отношении родителя фенотип, когда определенные хромосомные участки были унаследованы как дупликации хромосомы одного родителя в отсутствие хромосомы другого родителя, что получило определение однородительской дисомии, или UPD, uniparental disomy ( рис. 19.1 ).
У пациентов, наследующих обе гомологичные хромосомы (или их сегменты) от одного и того же родителя (однородительская дисомия), наблюдается потеря экспрессии некоторых генов, которые экспрессируются только в материнских аллелях (в случае отцовской UPD), и повышение уровня экспрессии отцовских генов.
Хотя в 1988 г. некоторые считали, что однородительская дисомия (UPD) хромосомы это редкое явление, сейчас мы знаем, что случаи UPD отмечались до сих пор практически для всех человеческих хромосом, кроме хромосомы 3 и хромосомы 19 . Изучение необычных пациентов не только установило случаи UPD для дополнительных хромосом, но и привело в 1989 г. к предположению, что UPD вызывает заболевания благодаря изменениям в эпигенотипе и нарушению геномного импринтинга ( Nicholls et al., 1989 ).
Однородительская дисомия, то есть наследование обеих копий целой хромосомы или ее части от одного родителя (при отсутствии соответствующего генетического материала от другого родителя), является исключением из менделевских принципов наследования. Она встречается редко и вызывает, например, синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана .
Роль дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом , который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена.
Возможный механизм дисомии - элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы.
Однородительская дисомия была описана при муковисцидозе , когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование.
У 20-30% больных с синдромом Прадера-Вилли , имеющих по данным цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью молекулярно-биологических методов обнаруживается дисомия материнской 15-й хромосомы . Отцовская 15-я хромосома у таких больных отсутствует.
Довольно скоро стало общепризнанным, что UPD, как и измененные ДНК-модификации (эпигенетические мутации, которые могут изменять метилирование ДНК ), являются молекулярной основой целого ряда неврологических нарушений, внутриутробной задержки развития , умственной отсталости и микроцефалии .
Смотрите также:
