Рак толстой кишки и наследственность: введение
Примерно у 25% больных раком толстой кишки отягощен семейный анамнез. Наследственные синдромы, сопряженные с высоким риском рака толстой кишки, можно разделить на две группы: хорошо изученный, но редко встречающийся аденоматозный полипоз толстой кишки и хуже изученный, но более частый синдром Линча, или наследственный рак толстой кишки без полипоза ( табл. 92.5 ).
Отягощенный семейный анамнез может отражать генетические нарушения, общность средовых влияний и сочетание этих факторов. При раке толстой кишки у родственника первой степени риск более чем в 2 раза выше, чем при неотягощенном семейном анамнезе. Примерно в 15% случаев рака толстой кишки эта болезнь была у родственников первой степени.
Мутации. В основе каждого этапа перерождения нормального эпителия в рак лежат определенные мутации, наследственные ( гена APC - adenomatous polyposis coli) и приобретенные (точечные мутации гена KRAS , амплификация гена MYC , делеции определенных участков хромосомы 5 , хромосомы 8 , хромосомы 17 и хромосомы 18 ). При раке и крупных аденоматозных полипах примерно в половине случаев находят точечные мутации, обычно гена KRAS, которые редко бывают в полипах размером менее 1 см. Делецию 17р (ген TP53) обнаруживают в 75% аденокарцином , делецию длинного плеча 5q (ген APC) - более чем в 30% аденокарцином и крупных аденоматозных полипов. Описано два основных наследственных синдрома, сопряженных с раком толстой кишки, - аденоматозный полипоз толстой кишки и синдром Линча ; механизм канцерогенеза при них разный. Оба синдрома аутосомно-доминантные и имеют несколько вариантов.
Аденоматозный полипоз толстой кишки обусловлен мутацией гена-супрессора опухолевого роста APC ( локус 5q21 ). Почти у всех людей, унаследовавших эту мутацию, к 55 годам развивается рак толстой кишки. Раннюю диагностику полипов следует начинать уже в подростковом возрасте. Кроме толстой кишки полипы возникают в желудке и вокруг фатерова соска. Этот синдром имеет несколько вариантов с различными внекишечными проявлениями ( табл. 9.3 ).
Синдром Линча (наследственный рак толстой кишки без полипоза) чаще проявляется раком правых отделов ободочной кишки, но возрастает риск и других опухолей, включая рак тела матки , рак яичников , рак мочевого пузыря , рак мочеточников , рак желудка , рак желчных путей . В основе синдрома лежит нарушение репарации неспаренных нуклеотидов, что ведет к частым ошибкам при репликации ДНК и накоплению мутаций. Характерным признаком этого дефекта служат ошибки при копировании коротких тандемных повторов ( микросателлитной ДНК ).
Синдром Линча связан с мутациями таких генов, как MSH2 ген , MLH1 ген и MSH6 ген ( хромосома 2 и хромосома 3 ) или PMS2 ген ( хромосома 7 ). Их функция бывает нарушена и в отсутствие синдрома Линча - из-за блока экспрессии за счет приобретенного патологического метилирования ДНК (оно чаще наблюдается у пожилых и у женщин). Различить врожденные и приобретенные нарушения позволяет определение мутаций этих генов в здоровых клетках. Вначале проводят иммуногистохимическое окрашивание опухоли для выявления нестабильности микросателлитной ДНК (что говорит о нарушении экспрессии указанных генов) и при положительном результате определяют мутации. Это исследование необходимо для медико-генетического консультирования.
При синдроме Линча рак толстой кишки часто возникает в молодом возрасте, и колоноскопию надо начинать с 20 лет (или за 5 лет до возраста, в котором был выявлен рак у наиболее молодого из заболевших родственников). В одной работе медиана возраста больных раком толстой кишки с синдромом Линча составила 44 года по сравнению с 68 годами в контрольной группе.
Рак толстой кишки при синдроме Линча, по-видимому, характеризуется менее агрессивным течением, чем у остальных больных; риск умереть через 10 лет примерно на треть ниже. Одно исследование показало, что адъювантная химиотерапия на основе фторурацила приносит таким больным меньше пользы, чем в отсутствие синдрома Линча. Впрочем, данных недостаточно, необходим также сравнительный анализ эффективности паллиативной химиотерапии.
Локализация опухоли и патогенез. Очевидно, патогенез опухолей правых и левых отделов толстой кишки отличается: в первом случае, как при синдроме Линча , чаще возникают мутации генов, отвечающих за репарацию неспаренных нуклеотидов, во втором же, как при аденоматозном полипозе , преобладают мутации APC гена и наблюдается нестабильность хромосом (делеции, анеуплоидия ), причем уровень генетической нестабильности в целом выше.
Смотрите также:
