Изолированная недостаточность 3-метилкротонил-KoA-карбоксилазы
Этот фермент принадлежит к числу тех четырех карбоксилаз, кофактором которых служит биотин ( рис. 133.5 ). Изолированную недостаточность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы следует отличать от нарушений обмена биотина , связанных со снижением активности всех четырех карбоксилаз. 3-метилкротонил-KoA-карбоксилаза состоит из альфа-субъединицы, содержащей биотин, и бета-субъединицы. Ген альфа-субъединицы (MCCA) картирован на длинном плече хромосомы 3 (q25-27), а ген бета-субъединицы - на длинном плече хромосомы 5 (q12-13). Недостаточность фермента могут обусловливать мутации каждого из этих генов. Разные генотипы определяют сходный фенотип. В разных семьях обнаруживаются различные мутации того или другого гена
У детей заболевание проявляется тяжелыми симптомами ацидоза , резким нарушением тонуса мышц и судорогами , тогда как у взрослых симптомы могут полностью отсутствовать. В типичных случаях у ребенка при малейшей инфекции возникают острые приступы рвоты , ригидности мышц , заторможенности и судорог , которые могут закончиться летальным исходом.
Лабораторнгяе исследования во время острого приступа обнаруживают легкий или умеренный ацидоз , кетоз , выраженную гипогликемию , гипераммониемию и повышение уровня печеночных трансаминаз в крови. В моче присутствует большое количество 3-гидроксивалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина . Экскреция 3-метилкротоновой кислоты не возрастает, поскольку накапливающийся 3-метилкротонил-KoA превращается в 3-гидроксивалериановую кислоту. Обычно развивается тяжелый вторичный дефицит карнитина . В отличие от изолированной недостаточности 3-метилкротонил-KoA-карбоксилазы, при множественной недостаточности карбоксилаз в крови и моче обнаруживается не только 3-гидроксивалериановая, но и молочная кислота , а также метаболиты пропионовой кислоты . Диагноз подтверждает определение активности фермента в культуре фибробластов. При этом необходимо доказать нормальную активность других карбоксилаз.
В качестве активных лечебных мер во время острых приступов рекомендуют введение большого количества жидкости, внутривенную инфузию глюкозы и щелочей. Лечение биогином в таких случаях неэффективно. Длительная терапия включаег диету с низким содержанием лейцина в сочетании с приемом карнитина внутрь (75-100 мг/кг/сут) и профилактику инфекционных заболеваний. При соответствующем лечении можно рассчитывать на нормальное развитие больных.
Данная патология наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
При использовании масс-спектрометрии при скрининге новорожденных неожиданно было выявлено очень большое число случаев недостаточности 3-метилкротонил-KoA-карбоксилазы. По- видимому, эта недостаточность является наиболее частой причиной органической ацидемии .
Смотрите также:
