Генотипически-фенотипические корреляции при наследственных болезнях
Генотип - это генетическая конституция индивидуума, определяющаяся расположением определенных альтернативных версий генов ( аллелей ) в специфических областях ( локусах ) на хромосоме. Фенотипом называют структурные, биохимические и физиологические характеристики индивидуума, предопределяемые генотипом; фенотип служит отражением структурных и функциональных эффектов мутантных аллелей, располагающихся в специфических локусах. Фенотипические изменения, обусловленные многими мутациями, известны и заранее предсказуемы. Поэтому идентификация специфической мутации в каждом конкретном случае часто позволяет предсказать клинические последствия и планировать рациональную терапевтическую стратегию.
Синдром удлиненного интервала QT может служить примером заболевания с предсказуемыми генотипически-фенотипическими корреляциями. Этот фенотип может быть обусловлен мутациями в нескольких генах (генотип), обозначаемых LQT1 , LQT2 и LQT3 . Все эти гены отвечают за синтез ионных каналов сердца. Риск нарушений сердечной деятельности (синкопы, обратимая остановка сердца или внезапная смерть) выше при мутациях в локусе LQT1 (63%) или LQT2 (46%), чем при мутациях в локусе LQT3 (18%). Кроме того, эпизоды нарушений сердечной деятельности у пациентов с мутациями в локусе LQT1 в большинстве случаев наблюдаются во время физической нагрузки и редко во время отдыха или во сне. У пациентов с мутациями в локусах LQT2 и LQT3, напротив, наибольшая вероятность этих эпизодов во время сна, а не во время физической нагрузки.
Мутации гена фибриллина-1 , ассоциированные с синдромом Марфана , являются другим примером предсказуемых генотипически-фенотипических корреляций. Синдром Марфана характеризуется комбинацией симптомов со стороны скелета, глаз и аорты; наиболее опасными осложнениями при этом заболевании являются расслоение аорты и внезапная смерть. В состав гена фибриллина-1 входит 65 экзонов, и практически во всех этих экзонах были обнаружены мутации у пациентов с синдромом Марфана (у разных пациентов обнаружены разные мутации, но в основе синдрома Марфана может лежать мутация практически в любом из экзонов). Локализация мутации в пределах гена (генотип) может играть важную роль, предопределяя тяжесть заболевания (фенотип). Неонатальный синдром Марфана вызван мутациями в экзонах 59-65, а также в экзонах 37 и 41.
Генотипически-фенотипические корреляции также наблюдаются при муковисцидозе . Муковисцидоз - это хроническое заболевание легких, вызванное мутациями гена CFTR , кодирующем регулятор трансмембранной проводимости . Идентифицировано более 1000 различных мутаций. Наиболее часто встречается мутация Д508 , которая выявляется примерно в 70% случаев всех мутаций и ассоциируется с тяжелой формой заболевания. Идентифицировано несколько мутаций, связанных с легкой формой муковисцидоза, включая 3272-26A>G, 3849+10кбС>Т, IVS8-5T и 2789+5G>A. Если у пациента имеются хотя бы одна мутация 3272-26A>G и второй мутантный аллель, ассоциирующийся с тяжелой формой заболевания ( гетерозиготное состояние), то более вероятна поздняя диагностика заболевания, функция легких сохраняется в большей степени, ниже частота колонизации Pseudomonas aeruginosa и поджелудочная железа функционирует нормально. В гомозиготном состоянии эта мутация не зарегистрирована и, возможно, не имеет клинического значения. Напротив, у пациентов с мутацией 2183AA>G в гомозиготном или в гетерозиготном состоянии в сочетании с другими мутациями, ассоциирующимися с муковисцидозом, более вероятны ранний дебют и тяжелое течение муковисцидоза. Эта мутация сочетается с тяжелым поражением поджелудочной железы, задержкой прибавки массы тела ( задержкой физического развития ), вариабельной степенью поражения легких и летальным исходом в относительно раннем возрасте.
При любой из данных мутаций модифицирующие гены, кодирующие различные белки, могут приводить к смягчению фенотипических изменений, вызванных мутантным геном. Если мутация, лежащая в основе серповидноклеточной анемии , наследуется вместе с геном, обусловливающим персистенцию фетального гемоглобина , болезнь протекает менее тяжело. Модифицирующие гены при муковисцидозе могут оказывать влияние на формирование врожденной мекониевой непроходимости кишечника или колонизацию P. aeruginosa . Они могут также изменять клинические проявления болезни Гиршспрунга , нейрофиброматоза типа II , краниостеноза и врожденной гиперплазии надпочечников . Комбинация мутаций, вызывающих дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и болезнь Жильбера (промотер глюкуронилтрансферазы) приводит к более тяжелому течению физиологической желтухи новорожденных.
Смотрите также:
