Синдром Дауна (болезнь Дауна, СД)
К наиболее распространенным аномалиям числа хромосом ( анеуплоидии ) относятся трисомии. Они возникают в том случае, если в хромосомном наборе представлены три, а не две копии определенной хромосомы, и, как правило, являются результатом мейотического нерасхождения (неразделения одной пары хромосом в мейозе). Трисомия может присутствовать во всех клетках или может быть в мозаичной форме. В большинстве случаев трисомия обусловливает специфические фепотипические проявления, зависящие от того, какие хромосомы вовлечены в этот процесс ( табл 30.1 ). У человека наиболее часто встречается трисомия 21, или синдром Дауна ( рис 30.4 ). Трисомия 18 ( рис. 30.5 ) и трисомия 13 ( рис. 30.6 ) встречаются тоже достаточно часто и тоже связаны с рядом врожденных аномалий и умственной отсталостью .
Синдром Дауна (СД), трисомия-21 , - наиболее изученная хромосомная болезнь. Описана врачом в 1866 г. и названа им монголизмом. [ The Metabolic Basis of Inherited Disease,1983 ]. Частота СД среди новорожденных равна 1:670 - 1:800 , не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с СД зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.[ Мюнтцинг А.,1967 ]. Генетические дефекты, лежащие в основе синдрома Дауна, - самая частая причина врожденных пороков развития и умственной отсталости. Примерно в 94% случаев синдром обусловлен трисомией по 21-й хромосоме . У 3% больных наблюдается мозаицизм. В остальных случаях синдром вызван спорадической или наследуемой транслокацией 21-й хромосомы . Как правило, такие транслокации возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы. Фенотип больных определяется трисомией 21q22. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Дауна у родителей с нормальным кариотипом составляет около 1%. Повторный риск у лиц с мозаицизмом и носителей сбалансированной транслокации существенно выше. Пожилой возраст матери - единственный фактор риска, для которого четко установлена связь с синдромом Дауна.
После 35 лет существенно возрастает вероятность рождения детей с СД, принимая во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 35 лет, из общего числа рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет в Белоруссии и России количество детей с СД снизилось на 17-20% . В литературе описана "пучковость" рождения детей в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи, скорее, можно объяснить стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).
Частота синдрома Дауна более чем в 2 раза выше у эмбрионов, чем у детей, родившихся живыми. Более чем в 50% этих случаев регистрируется спонтанный аборт на раннем сроке беременности. Повышенный риск трисомии 21 у женщин старше 35 лет служит показанием для пренатальной диагностики беременных этой возрастной группы. Обычно рекомендуются амниоцентез и биопсия ворсин хориона, хотя в настоящее время наиболее распространены такие методы, как скрининг альфа фетопротеина в сыворотке крови матери и анализ ДНК или клеток плода при заборе крови у матери. Низкая концентрация альфа фетопротеина в крови беременной , низкий уровень неконъюгированного эстриола и повышение уровня человеческого хорионического гонадотропина указывают на синдром Дауна . При проведении УЗИ в пренатальном периоде возможно выявление утолщенных шейных складок плода , отсутствия носовой кости у плода , укорочения бедренной кости у плода , пороков развития сердца и ЖКТ у плода , ассоциированных с трисомией 21.
Для взрослых с трисомией по 21-й хромосоме характерно раннее развитие болезни Альцгеймера. У больных женщин у каждого второго ребенка диагностируют трисомию по 21-й хромосоме. Синдром Дауна, как и некоторые хромосомные аномалии, предрасполагают к развитию острых миелоидных лейкозов и ОЛЛ .
Цитогенетические варианты СД разнообразны. Однако основную долю (94-95%) составляют случаи простой полной трисомии-21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе . При этом вклад материнского нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовского - только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с СД имеют мозаичные формы(47+21/46). Примерно 4% больных СД имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслакаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей, и 50% - это транслокации, возникшие de novo.
Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с СД составляет 1:1. Клиническая симптоматика СД разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с СД рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы СД заметны при рождении, в последующем они проявляются более четко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз СД в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине СД долго называли монголизмом), круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант , крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия , деформированные ушные раковины. Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порок сердца, клинодактилия , характерные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая или обезьянья складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки желудочно-кишечного тракта встречаются, но редко. Встречаемости какого-либо симптома в 100 % случаев не наблюдается. В таблице 5.1 и таблице 5.2 представлены частоты встречаемости внешних признаков СД и основных врожденных пороков внутренних органов.
Вследствие того, что в 21-ой хромосоме картируется трифункциональный фермент, т.е. ферментативные активности, катализирующие три этапа биосинтеза пуриновых нуклеотидов de novo, было высказано предположение [ Patterson D.,1981 ], что молекулярно-биохимической основой болезни Дауна является увеличение дозы гена именно этого трифункционального фермента, что приводит к "сверхсинтезу" пуриновых нуклеотидов. Действительно, у таких больных содержание пуринов в сыворотке крови превышает норму. Однако, при старении культуры фибробластов 4 мужчин, один из которых имел трисомию, а другой - моносомию 21-ой хромосомы, выяснилось [ Hards R.C.,1986 ], что различие активности глицинамидрибонуклеотидсинтетазы в обоих типах равно 1,64 раза, что превышает различие в активности фермента между трисомными и дисомными (диплоидными) клетками [ Bartley J.,1980 ].Эти данные свидетельствуют о незначительной роли повышенной дозы гена трифункционального фермента на его выражение. Действительно [ Aimi J.,1990 ], значения количества мРНК в культивируемых фибробластах здоровых и больных болезнью Дауна людей были близки. Следовательно, увеличенная доза гена трифункционального фермента при трисомии 21-ой хромосомы мало влияет на скорость выражения этого гена. Итак, болезнь Дауна не обусловлена вызванным трисомией 21 хромосомы увеличением дозы гена, кодирующего трифункциональный фермент пути биосинтеза пуриновых нуклеотидов de novo.
Диагноз СД ставится на основании величины встречаемости сочетания нескольких симптомов (см. табл. 5.1 и табл. 5.2 ). Следующие 10 признаков наиболее важны для постановки диагноза, наличие 4-5 из которых достоверно указывает на СД:
1)уплощение профиля лица (90%);
2) отсутствие рефлекса Моро (85%);
3) мышечная гипотония (80%);
4) монголоидный разрез глазных щелей (80%);
5) избыток кожи на шее (80%);
6) разболтанность суставов (80%);
7) диспластичный таз (70%);
8) диспластичные ушные раковины (60%);
9) клинодактилия мизинца (60%);
10) четырехпальцевая сгибательная складка ладони (45%).
Большое значение для диагностики имеет оценка динамики физического и умственного развития ребенка. При СД и то, и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 сантиметров ниже среднего. Особенно проявляется задержка в умственном развитии до уровня имбецильности , если не применятся специальные методы обучения. Дети с СД ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Реакция детей с СД на окружающую среду очень низкая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом , снижением репарации ДНК , недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с СД часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается нарушения питания, выражен авитаминоз.
Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с СД часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы , часто встречающиеся у людей с СД.
Дифференциальная диагностика проводится с врожденным гипотиреозом , другими формами хромосомных аномалий.
Цитогенетическое исследование у детей показано и при подозрении на СД, и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.
Лечебная помощь детям с СД многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за ребенком, защита его от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении детей с СД и их развития достигаются специальными методами обучения, укреплением физического здоровья с раннего детства, некоторыми формами лекарственной терапии, направленных на улучшение функций ЦНС. Многие люди с трисомией-21 способны теперь вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи.Однако синдром Дауна сопровождается повышенным риском как ОМЛ , так и ОЛЛ
Транслокации при синдроме Дауна
Смотрите также:
