Ацикловир (ациклогуанозин, виролекс, зовиракс)
Современная химиотерапия герпесвирусной инфекции базируется на применении этиотропных лекарственных препаратов, являющихся ациклическими гуанинсодержащими нуклеозидами. Первым препаратом этой группы стал ацикловир (ациклогуанозин), применяемый в медицинской практике с начала 1980-х годов. Его высокоспецифичное действие в отношении герпесвирусной инфекции заключается в следующем: ацикловир активируется путем трифосфорилирования, а первый этап фосфорилирования осуществляется только герпесвирусной специфической тимидинкиназой. Таким образом, антигерпетическое действие этого препарата проявляется только в клетках, инфицированных ВПГ-1 и ВПГ-2 , а также вирусом герпес-зостер . Его трифосфорилированное производное проявляет себя в качестве эффективного ингибитора синтеза ДНК вирусов герпетической группы. Такой процесс реализуется по терминационному механизму и распространяется на синтез только вирусной, но не собственно клеточной ДНК. Ацикловир регулярно применяется для лечения всех клинических проявлений герпесвирусной инфекции, включая генитальный герпес и опоясывающий герпес . Препарат используется перорально, а также внутривенно и наружно.
В лечении герпесвирусных поражений глаз - герпетических кератитов - на протяжении многих лет применяют ацикловир, валтрекс , фамвир , керецид (ингибитор синтеза вирусной ДНК) в виде капель (раствор 5-йод-2'-дезоксиуридина), полирибонуклеотидный препарат полудан - индуктор ИФН , а также препараты на основе рекомбинантного альфа-ИФН .
Ациклогуанозин, ацикловир (acycloguanosine, acyclovir, греч. а — отрицат. частица, kyklos — круг, исп. huanu — навоз и лат. -in(e) — суффикс, обозначающий «подобный») - аналог пуринового нуклеозида дезоксигуанидина [9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанин], антивирусный препарат, применяемый против герпесвирусов. Антивирусный эффект ацикловира обусловлен ингибированием синтеза вирусной ДНК. Ацикловир под влиянием тимидинкиназы, синтезируемой вирусом герпеса, превращается в ацикловир-монофосфат, который в конечном итоге внедряется в ДНК и этим блокирует ее репликацию. Ацикловир используется как селективный агент для негативной селекции клеток, которые трансфицированы геном тимидинкиназы вируса герпеса, при позитивно-негативном отборе, применяемом для выявления клеток с нокаутированным геном (см. Токсиген). Медицинский препарат на основе ацикловира получил названия виролекс, зовиракс.
Ацикловир впервые синтезирован Х. Шаффером в 1974 г., антигерпетическое действие ацикловира открыла Г. Элайон с соавт. в 1978 г. (Нобелевская премия за 1988 г. совместно с Дж. Блэком и Дж. Хитчингсом).
Ацикловир (виролекс, зовиракс) применяется при инфекциях, вызванных вирусами простого и опоясывающего лишая; при приеме внутрь может вызвать тошноту , рвоту , головную боль , аллергические реакции .
Ацикловир избирательно действует на такие герпесвирусы , как вирус простого герпеса типа 1 , вирус простого герпеса типа 2 , вирус varicella-zoster и вирус Эпштейна-Барр . Для лечения цитомегаловирусных инфекций он малоэффективен.
Высокая избирательность ацикловира определяется механизмом его действия. В клетке ацикловир подвергается фосфорилированию до ацикловирмонофосфата, причем особенно эффективно фосфорилирование происходит в клетках, зараженных герпесвирусами, так как в этом участвует вирусная тимидинкиназа. В незараженных клетках ацикловир почти не фосфорилируется. На следующей стадии под действием киназ клетки-хозяина образуется ацикловиртрифосфат, который служит мощным ингибитором вирусной ДНК-полимеразы, но слабо действует на клеточную ДНК-полимеразу. Кроме того, ацикловиртрифосфат встраивается в вирусную ДНК, что вызывает остановку репликации.
Ацикловир выпускается в разных формах: для в/в введения, для приема внутрь и для местного применения.
Внутривенное введение ацикловира особенно эффективно при герпесе кожи и слизистых на фоне иммунодефицита - ускоряется заживление, уменьшается продолжительность болевого синдрома и выделения вируса во внешнюю среду. На фоне выраженного иммунодефицита (например, при химиотерапии лейкозов или лечении иммунодепрессантами ) профилактическое в/в введение ацикловира снижало заболеваемость герпесом . После отмены ацикловира герпес появлялся вновь.
Внутривенное введение ацикловира применяется также для лечения герпетического энцефалита : в двух сравнительных клинических испытаниях ацикловир оказался эффективнее видарабина .
Для лечения заболеваний, вызванных вирусом varicella-zoster , ацикловир следует назначать в более высоких дозах, так как на этот вирус он действует слабее, чем на вирус простого герпеса.
У больных опоясывающим лишаем на фоне иммунодефицита в/в введение ацикловира снижает частоту диссеминированного поражения кожи и внутренних органов, причем его эффективность выше, чем у видарабина . При приеме 800 мг внутрь 5 раз в сутки ацикловир давал умеренный эффект в случае ограниченных высыпаний как при иммунодефиците, так и при нормальном иммунитете.
Проводятся крупные клинические испытания ацикловира для лечения постгерпетической невралгии . Сравнительное исследование ацикловира (800 мг внутрь 5 раз в сутки) и валацикловира (1 г внутрь 3 раза в сутки) показало, что у больных с нормальным иммунитетом последний несколько эффективнее снимает боль, вызванную опоясывающим лишаем. По сравнению с плацебо прием ацикловира внутрь (600 мг 5 раз в сутки) снижал частоту осложнений при глазной форме опоясывающего лишая .
Ацикловир (20 мг/кг, но не более 800 мг, внутрь 4 раза в сутки, прием начинали не позднее 24 ч после появления сыпи) был умеренно эффективен для лечения ветряной оспы у детей с нормальным иммунитетом. Такое же действие он оказывал при в/в введении детям с ветряной оспой на фоне иммунодефицита .
Наиболее широко ацикловир применяется для лечения герпеса половых органов . Как при в/в введении, так и при приеме внутрь уменьшается выделение вируса во внешнюю среду и ускоряется заживление, особенно при первичном герпесе половых органов. Ацикловир внутрь был умеренно эффективен и при рецидивах заболевания. Вместе с тем, не наблюдалось снижения частоты рецидивов после лечения ацикловиром как первичного герпеса половых органов, так и его рецидивов, то есть ацикловир не способен уничтожить находящийся в латентном состоянии вирус. При длительном приеме ацикловира внутрь (в течение 1.6 лет) отмечено снижение частоты рецидивов на протяжении всего периода лечения, но при прекращении приема герпес появляется вновь.
У больных СПИДом после длительного или периодического приема ацикловира отмечено появление устойчивых штаммов вируса простого герпеса и вируса varicella-zoster ; при этом лечение становилось неэффективным. В основном устойчивость развивается из-за подавления синтеза или дефекта вирусной тимидинкиназы. При устойчивости к ацикловиру часто бывает эффективным фоскарнет .
Показаний к местному применению ацикловира немного: он умеренно эффективен при первичном герпесе половых органов , а также при герпесе кожи и слизистых на фоне иммунодефицита .
В целом, ацикловир не токсичен и переносится очень хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечалось нарушение функции почек - особенно после быстрого в/в введения или при обезвоживании. Поэтому при почечной недостаточности (СКФ меньше 50 мл/мин) необходимо снизить дозу. Имеются сообщения о нарушении функций ЦНС ( сонливость и тремор ), в особенности на фоне иммунодефицита . Однако, вызваны ли эти нарушения ацикловиром, другими препаратами или основным заболеванием, не установлено.
Большая часть ацикловира в неизмененном виде выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Лишь 15% препарата превращается в 9-((карбоксиметокси)метил)гуанин и, в меньшей степени, в другие соединения. В норме у взрослых Т1/2 ацикловира составляет 3 ч; максимальная сывороточная концентрация после часовой инфузии в дозе 5 мг/кг - 9,8 мкг/мл. При приеме ацикловира внутрь всасывается примерно 22%; после приема 200 мг максимальная сывороточная концентрация составляет 0,3-0,9 мкг/мл.
Ацикловир довольно хорошо проникает в СМЖ, где достигается концентрация всего в 2 раза ниже, чем в плазме.
В высоких дозах ацикловир может вызывать разрывы в хромосомах.
Хотя у беременных , принимавших ацикловир, нарушений в развитии плода не отмечено, тем не менее перед назначением ацикловира беременной следует тщательно соотнести его положительный эффект с возможным риском.
Несмотря на свою высокую терапевтическую эффективность, противогерпесвирусные препараты, применяемые в современной международной практике, тем не менее, не обеспечивают эрадикации герпесвирусной инфекции.
См. также Ганцикловир
Лекарственная терапия герпесвирусной инфекции
Смотрите также:
