Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II
Во время транскрипции и репликации наряду с разделением цепей ДНК должно происходить и раскручивание спирали. Для этого нужны ДНК-топоизомеразы - ферменты, которые сначала вносят, а затем устраняют разрывы в одной или обеих цепях ДНК.
Вещества, ингибирующие ДНК-топоизомеразы, обладают противоопухолевой активностью.
Ингибитор ДНК-топоизомеразы I - камптотецин , выделенный из кустарника семейства ниссовых Camptotheca accumitata , послужил прототипом для 9-аминокамптотецина , топотекана и иринотекана , проходящих клинические испытания.
Некоторые из самых популярных противоопухолевых средств, а именно эпиподофиллотоксины и антрациклины , представляют собой ингибиторы ДНК-топоизомеразы II. Они угнетают ее способность устранять разрывы, что приводит к фрагментации ДНК и неминуемой гибели клеток.
Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II вызывают вторичные лейкозы . Это тяжелое осложнение противоопухолевой химиотерапии впервые было замечено при использовании эпиподофиллотоксинов, а впоследствии и антрациклинов. Острый миелоидный лейкоз , вызванный эпиподофиллотоксинами , возникает в течение 3 лет после завершения лечения и сопровождается аберрацией в сегменте 11q23. Он наблюдается с частотой свыше 5%, которая зависит от дозы препарата и режима введения. Частота вторичных лейкозов, вызванных антрациклинами , намного ниже. См. BM-26 .
Эпиподофиллотоксины этопозид и тенипозид - это полусинтетические производные природного подофиллотоксина , который был выделен из подофилла щитовидного ( Podophyllum peltatum ). Дозолимитирующее побочное действие обоих препаратов - лейкопения , достигающая максимума примерно через 14 сут. Внутривенное введение этопозида и тенипозида сопровождается лихорадкой , артериальной гипотонией , бронхоспазмом и, изредка, анафилактическим шоком . Для снижения риска этих побочных эффектов препарат вводят медленно, на протяжении 1 ч.
К антрациклинам относятся доксорубицин , даунорубицин и идарубицин , а также применяемый за пределами США эпирубицин . Антрациклины не только угнетают ДНК-топоизомеразу II, но и подвергаются одно- и двухэлектронному окислению. В результате образуются свободные радикалы , в частности гидроксильные, обладающие высокой цитотоксичностью. Эти препараты оказывают токсическое действие на костный мозг и ЖКТ. Им свойственно мощное кожно-нарывное действие: при попадании препарата во время в/в инфузии в подкожную клетчатку и другие ткани возникает некроз , для излечения которого может потребоваться аутотрансплантация кожи.
Антрациклины метаболизируются в печени, поэтому при гипербилирубинемии необходимо снижение дозы. При длительном лечении антрациклинами по мере увеличения общей дозы препарата проявляется их кардиотоксическое действие: развивается неизлечимая дилатационная (доксорубициновая) кардиомиопатия . Ее риск высок у больных, получивших доксорубицин или даунорубицин в общей дозе свыше 500-550 мг/кв.м.
Одновременное применение циклофосфамида и предшествующее облучение грудной клетки снижают максимальную переносимую общую дозу антрациклинов.
Кардиомиопатию можно предотвратить с помощью комплексобразующего средства - дексразоксана . На эффективность химиотерапии этот препарат, по-видимому, не влияет, хотя строгих доказательств пока нет. Дексразоксан рекомендуют назначать после того, как общая доза антрациклина достигнет 300 мг/кв.м.
Митоксантрон относится к антрацендионам и по структуре близок антрациклинам . Он реже доксорубицина вызывает дилатационную кардиомиопатию, но ее риск все же сохраняется при общей дозе свыше 125 мг/кв.м. Кроме того, препарат сильно угнетает кроветворение.
Дактиномицин в настоящее время имеет ограниченное применение; препарат угнетает кроветворение и обладает токсическим действием на ЖКТ.
Как выяснилось из исследований лаборатории Разина, ДНК-топоизомераза II ядерного матрикса находится в местах прикрепления петель ДНК к матриксу и служит катализатором рекомбинации петель. Наблюдается колокализация мест частого разрыва хромосом и мест прикрепления петель ДНК к матиксу см. ПЕТЛИ ДНК: ВЫРЕЗАНИЕ ТОПОИЗОМЕРАЗОЙ II ИЗ ЯДЕРНОГО МАТРИКСА
Смотрите также:
