Подходы к изучению врожденных дефектов обмена веществ
Многие патологические состояния у детей обусловлены мутациями генов, кодирующих отдельные белки. Такие мутации приводят к изменению либо первичной структуры белка, либо количества синтезируемого белка. В результате нарушается функция соответствующего белка, будь то фермент, рецептор, транспортный белок, компонент клеточной мембраны или структурный белок. Все эти наследственные нарушения носят общее название врожденных дефектов обмена веществ.
Бльшинство мутаций не имеет клинических последствий и лишь определяют индивидуальные особенности человека ( генетический полиморфизм ).
Существующие в настоящее время методические и финансовые ресурсы позволяют выявлять многие врожденные дефекты обмена веществ в первые дни жизни еще до клинического проявления болезни. Раннее лечение таких нарушений нередко предотвращает их патологические последствия, особенно со стороны ЦНС. Широкое распространение получила пренатальная диагностика ряда генетических аномалий в группах риска.
Врожденные дефекты обмена веществ проявляются различными симптомами, в том числе метаболическим ацидозом с высоким или нормальным анионным интервалом, хронической рвотой , нарушением сознания , судорогами , миопатией , задержкой развития , гипогликемией , повышенным содержанием отдельных метаболитов (аминокислот, органических кислот или аммиака) в крови или моче, специфическим запахом ребенка ( табл. 132.1 ), или такими физическими признаками, как дизморфия , кардиомегалия , сыпь , катаракта , ретинит , атрофия зрительного нерва , помутнение роговицы , глухота , костные дисплазии , макроцефалия , гепатомегалия , желтуха или цирроз печени . Разделение всех этих признаков на те, которые характерны для неонатального периода, и те, которые возникают позднее, помогает установлению правильного диагноза
Неонатальный период. Заболевания, проявляющиеся в неонатальном периоде, обычно протекают наиболее тяжело и в отсутствие своевременного лечения нередко приводят к смерти ребенка. Симптомы, как правило, неспецифичны и напоминают проявления сепсиса . При дифференциальной диагностике в этих случаях необходимо учитывать возможность врожденного нарушения обмена веществ, особенно в группах высокого риска, и проводить специальные исследования ( рис. 132.1 ).
При рождении ребенок обычно выглядит нормальным, но уже через несколько часов проявляются заторможенность , вялое сосание , судороги и рвота . Такая динамика симптомов отличает врожденные дефекты метаболизма от многих других наследственных заболеваний или перинатальных инсультов , признаки которых видны уже в момент рождения. В некоторых случаях (при нарушении цикла мочевины , органической ацидурии , нарушении окисления жирных кислот ) рвота настолько тяжела, что заставляет предположить стеноз привратника , который иногда действительно имеет место. Заторможенность , вялое сосание , судороги и кома наблюдаются и при гипогликемии или гипокальциемии . Эти состояния диагностируют обычно по уровню глюкозы или кальция в крови и по реакции на внутривенное введение глюкозы или кальция. Поскольку большинство врожденных дефектов обмена веществ наследуется по аутосомно-рецессивному пути, они особенно вероятны в случаях близкородственного брака родителей и/или гибели новорожденных при предшествующих родах . Некоторые врожденные дефекты обмена веществ более характерны для определенных групп населения. Например, тирозинемия типа I чаще встречается у канадцев французского происхождения (в Квебеке). Поэтому выяснение этнической принадлежности больных помогает установлению диагноза. При физикальном обследовании обычно обнаруживают неспецифические изменения, преимущественно неспецифические изменения ЦНС . Нередко выявляется и гепатомегалия . Важнейшее диагностическое значение может иметь специфический запах ребенка и его выделений ( табл. 132.1 ). При болезни кленового сиропа, например, сам ребенок и его моча обладают совершенно особым запахом.
Диагностика обычно требует специальных лабораторных исследований. Для выяснения основных причин нарушений обмена веществ определяют концентрацию глюкозы, аммиака, бикарбоната в крови и рН сыворотки ( рис. 132.1 ). В основе повышения уровня аммиака в крови , как правило, лежит недостаточность ферментов цикла мочевины . Содержание бикарбоната в сыворотке крови и ее рН при этом обычно нормальные, и только определение уровня аммиака в крови с последующей терапией позволяет предотвратить тяжелые последствия заболевания. Уровень аммиака в крови возрастает и при некоторых нарушениях обмена органических кислот , но для таких случаев характерен тяжелый ацидоз .
Клиническая симптоматика на фоне нормального уровня аммиака, бикарбоната и рН крови может проявляться нарушением обмена аминокислот , не участвующих в цикле мочевины (например, при глицинемии ), или нарушением обмена галактозы ( галактоземия ). При галактоземии у новорожденных возможна также гипогликемия , катаракта , гепатомегалия , асцит и желтуха .
Если срочно не начать лечение, большинство врожденных дефектов обмена веществ, проявляющихся в неонатальном периоде, приводит к смерти ребенка. Установление конкретного диагноза, даже в случаях неизбежной гибели новорожденного, крайне важно для генетического консультирования родителей . Необходимо стремиться к установлению диагноза при жизни ребенка, так как посмертные исследования далеко не всегда дают надежные результаты. Диагностике способствуют определение метаболитов или продуктов побочных биохимических реакций, прямые исследования активности ферментов, анализ геномной ДНК, функциональные пробы, лучевые методы исследование ЦНС, а также изучение биоптагов или аутопсийного материала Применение масс-спектроскопии позволяет диагностировать многие метаболические нарушения еще до их клинического проявления
Постнатальный период. Врожденные дефекты обмена веществ, при которых клинические симптомы развиваются медленнее, обычно характеризуются более благоприятным течением. Диагностика таких нарушений иногда запаздывает на месяцы и даже годы. Начальные симптомы, как правило, неспецифичны, и их иногда ошибочно принимают за последствия недиагностированного перинатального инсульта .
Для медленно проявляющихся врожденных дефктов обмена веществ характерны задержка психического и задержка физического развития , нарушение двигательных функций , судороги , миопатия , приступы рвоты с комой и нарушением функции печени также кардиомиопатия . В промежутках между острыми клиническими проявлениями ребенок выглядит здоровым. Приступы обычно провоцируются стрессом или инфекциями, и каждый из них может оказаться смертельным. Врожденные дефекты метаболизма следует предполагать во всех случаях:
1) необъяснимой задержки психического и физического развития , нарушения двигательных функций или судорог ,
2) появления необычного запаха , особенно в период обострения заболевания;
3) приступов необъяснимой рвоты , ацидоза , помутнения сознания или комы ;
4) гепатомегалии ;
5) мочекаменной болезни ;
6) мышечной слабости или кардиомиопатии .
Смотрите также:
