Тирозинемия типа I (тирозиноз, наследственная тирозинемия, печеночно-почечная тирозинемия)
Для этого состояния, обусловленного недостаточностью фумарилацетоацетатгидролазы , характерно лишь умеренное повышение уровня тирозина в сыворотке крови, тем не менее оно сопровождается тяжелыми поражениями почек , поражениями печени и поражениями ЦНС . Считается, что это связано с накоплением промежуточных продуктов обмена тирозина, особенно сукцинилацетона , в организме.
Клинические проявления. Описание клиники тирозинемии типа I основано на наблюдениях за больными детьми в канадских семьях французского происхождения, у которых болезнь протекает более тяжело, чем у представителей других этнических групп.
Симптомы обычно возникают лишь после 2-недельного или даже годовалого возраста. Чем раньше проявляется болезнь, тем хуже ее прогноз. Если симптомы развиваются до 2-месячного возраста, смертность в течение года достигает 60%, но при их появлении после 6-месячного возраста она снижается до 4%.
В основном поражаются печень, периферические нервы и почки. Болезнь обычно начинается с печеночного криза во время интеркуррентных заболеваний , сопровождающихся усиленным распада белка. Часто повышается температура тела . Дети становятся раздражительными , наблюдаются рвота (иногда кровавая) , кровотечения ( мелена , гематурия ), гепатомегалия , желтуха , повышение активности трансаминаз в сыворотке и гипогликемия . Из-за накопления метаболитов метионина от ребенка может исходить запах вареной капусты . В большинстве случаев криз разрешается спонтанно, но иногда развивается смертельная печеночная недостаточность . Между кризами обычно отмечается задержка развития , сохраняются гепатомегалия и нарушения свертывания крови . У больных, достигших 2-летнего возраста, развивается цирроз печени и, в конце концов, рак печени . Частота карциномы печени достигает 37%.
Почти у 40% больных детей отмечаются приступы периферической невропатии , напоминающие таковые при острой порфирии . Обычно они провоцируются легкими инфекционными заболеваниями и характеризуются сильной болью в мышцах ног , повышением мышечного тонуса (с выгибанием туловища и шеи) , рвотой и паралитической непроходимостью кишечника . Иногда ребенок в таком состоянии сам себе наносит травмы . Примерно 30% приступов сопровождаются выраженной слабостью и параличом мышц , что может приводить к дыхательной недостаточности и смерти. Приступы продолжаются от 1 до 7 дней. В это время особенно возрастает повышенный и до приступа уровень 5-аминолевулиновой кислоты в моче (см. ниже). Однако определение этого соединения в моче имеет небольшое диагностическое и прогностическое значение.
Патология почек проявляется признаками, напоминающими синдром Фанкони : метаболический ацидоз с нормальным анионным интервалом , гиперфосфатурия , гипофосфатемия и витамин D-peзистентный рахит . УЗИ почек часто обнаруживает нефромегалию и нефрокальциноз .
Иногда наблюдается гипертрофическая форма кардиомиопатии .
Лабораторные исследования. При лабораторных исследованиях находят нормоцитарную анемию и резкое повышение активности билирубина (как прямого, так и непрямого), трансаминаз и альфа-фетопротеина в сыворотке крови. Повышенное содержание альфа-фетопротеина в крови пуповины свидетельствует о повреждении печени еще во внутриутробном периоде. Уровень факторов свертывания в крови нередко значительно снижен. Содержание тирозина и других аминокислот, особенно метионина (вероятно, из-за вторичного угнетения активности метионинаденозилтрансферазы), в сыворотке крови умеренно повышено. Обычно наблюдается аминоацидурия , гиперфосфатурия и гипофосфатемия . Возрастание экскреции 5-аминолевулиновой кислоты с мочой обусловлено, вероятно, ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы . Диагностическое значение имеет присутствие сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона в крови и моче ( рис. 133.1 ). Гистологическая картина печени соответствует хроническому гепатиту и неспецифическому циррозу . Наблюдается также гиперплазия островковых клеток поджелудочной железы .
Диагноз устанавливают на основании определения активности фумарилацетоацетатгидроксилазы в лимфоцитах, эритроцитах и биоптатах печени. Тяжесть заболевают обычно зависит от остаточной активности этого фермента. Тирозинемию типа I у детей необходимо отличать от гепатита и печеночной недостаточности , связанных с другими причинами: галактоземией , наследственной непереносимостью фруктозы , неонатальным гемохроматозом , атрезией желчных путей и гигантоклеточным гепатитом .
Лечение и прогноз. Некоторым больным помогает диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина . Однако в большинстве случаев одна диетотерапия не препятствует прогрессировавши заболевания. Весьма эффективным средством является ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы - 2-(нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион , который рекомендуется вводить на фоне диетотерапии. У больных, получающих это соединение, отсутствуют печеночные и неврологические кризы, но возможность предотвращения рака печени при его длительном применении нуждается в дальнейшем подтверждении. Наиболее эффективным методом считается пересадка печени. Пока неизвестно, позволяет ли введение химического препарата улучшить результаты пересадки печени или отложить ее проведение.
Генетика и распространенность. Тирозииемия типа I наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание. Ген фумарилацетоацетатгидроксилазы картирован на длинном плече хромосомы 15 . В разных семьях обнаружено более 30 различных мутаций этого гена. Тирозинемия типа I чаще всего выявляется в семьях французско-канадского или скандинавского происхождения. В одном из районов провинции Квебек частота этого заболевания составляет 1:1846 живых новорожденных. Во всем мире она колеблется от 1:100000 до 1:120000. Пренатальную диагностику осуществляют путем определения сукцинилацетона в амниотической ходкости и исследования активности фермента в биоптатах ворсин хориона. В некоторых семьях возможен и прямой анализ гена
Смотрите также:
