Множественный дефицит гормонов гипофиза: генетические формы, общие сведения
Среди генов, участвующих в эмбриональном развитии, лишь очень немногие могут претендовать на роль генов-кандидатов, дефекты которых обусловливают множественный дефицит гормонов гипофиза. Существуют различные наследственные формы этой патологии. Мутации генов факторов транскрипции , которые экспрессируются только в передней доле гипофиза , приводят лишь к различным комбинациям дефицита тех или иных гормонов, тогда как мутации генов транскрипционных факторов, синтезируемых и в других тканях эмбриона, определяют более сложные фенотипы, включающие множественные пороки развития.
Из ядерных белков, взаимодействующих с промоторами гена ГР и гена пролактина , первым был описан белок, кодируемый геном POU1F1 ( PIT1 белок ). Мутации этого гена у человека приводят к дефициту сразу многих гипофизарных гормонов . При рецессивном наследовании множественного дефицита гормонов гипофиза выявлено много разных мутаций этого гена, приводящих к потере функции синтезируемого белка. Большинство же доминантно наследуемых случаев обусловлено мутацией, вызывающей замену триптофана на аргинин в положении 271 белка. Аномальный белок сохраняет способность связываться с промоторами генов гормонов, но не активирует их транскрипцию. Мутации POU1F1 слабо влияют на рост плода, но уже на первом году жизни рост ребенка значительно отстает от нормы . У таких пациентов ГР и пролактин полностью отсутствуют. Дефицит ТТГ (и, соответственно, центральный гипотиреоз ) выражен в разной степени. Синтез АКТГ , ЛГ и ФСГ сохраняется. Половое развитие наступает несколько позднее , чем в норме.
Своеобразный фенотип множественного дефицита гормонов гипофиза часто объясняют мутациями гена PROP1 (предвестника Pit-1). Исследования, проведенные в Швейцарии, Польше и России, говорят о том, что такие мутации, приводящие к потере функции синтезируемого белка, лежат в основе большинства рецессивно наследуемых и примерно 50% спорадических случаев множественного дефицита гипофизарных гормонов . Доля спорадических случаев, которые можно отнести на счет мутаций гена PROP1 , особенно велика среди бальных со сниженным ответом ТТГ на экзогенный тиролиберин . Чаще всего находят делении одной или двух пар нуклеотидов во 2-м или 3-м экзоне гена, приводящие к сдвигу рамки считывания и преждевременному окончанию транскрипции. Синтезируемый белок при этом теряет способность связываться с промоторами или активировать транскрипцию генов-мишеней. Встречаются миссенс- и нонсенс-мутации гена PROP1, а также его мутации, нарушающие сплайсинг транскрипта. Проявления мутаций PROP1 в некоторых отношениях отличаются от фенотипа, обусловленного мутациями POU1F1 . Хотя дефекты этого гена существуют с момента зачатия, клиника гормональной недостаточности напоминает таковую при приобретенных формах патологии. В течение первого года жизни дети растут гораздо быстрее, чем при дефектах POU1F1, и средний возраст, в котором диагностируется дефицит ГР, составляет 6 лет. Дефицит ТТГ проявляется еще позднее. Базальные и стимулируемые тиролиберином уровни пролактина обычно выше, чем при мутациях POU1F1. Мутации PROP1 приводят к дефициту гонадотропных гормонов , чего не наблюдается при дефектах POU1F1. У некоторых больных с мутациями PROP1 половое развитие начинается, но рано останавливается. У девочек возникает вторичная аменорея , а у мальчиков уменьшаются размеры яичек и регрессируют вторичные половые признаки . Ответ ЛГ и ФСГ на ГнРГ отсутствует. Примерно у 1/3 больных с дефектами PROP1 со временем развивается частичная недостаточность АКТГ . Передняя доля гипофиза в большинстве случаев уменьшена, но иногда наблюдается ее прогрессирующее увеличение. Выявляемое разрастание исходит из турецкого седла , но может распространяться и на вышележащие области головного мозга. Клеточный состав таких образований в острой фазе их роста неизвестен. Со временем они дегенерируют и в них появляются множественные кисты . В некоторых случаях эти образования сохраняют исходные размеры или полностью исчезают, оставляя турецкое седло пустым. Данные МРТ на разных стадиях позволяют предполагать микроаденому гипофиза или макроаденому гипофиза , краниофарингиому или кисту кармана Ратке .
Гормональные сдвиги при дефектах гена LHX3 , расположенного на участке 9q34.3 хромосомы 9 , сходны с таковыми при мутациях PROP1 . Наблюдается дефицит ГР , дефицит пролактина , дефицит ТТГ , дефицит ЛГ и дефицит ФСГ , но не АКТГ. Неясно, существует ли дефицит этих гормонов уже при рождении или развивается у детей позднее. Еще одно сходство с дефектами PROP1 заключается в том, что у некоторых больных обнаруживается увеличение передней доли гипофиза . Главное же отличие - малоподвижность шейного отдела позвоночника . Какие-либо анатомические аномалии при этом отсутствуют, но больные не могут повернуть голову на 90* .
Мутации гена HESX1 также приводят к многообразным последствиям, в частности к нарушению развития зрительных нервов . Нередко встречающаяся септооптическая дисплазия ( синдром де Морсье ) характеризуется неполным развитием прозрачной перегородки и дисплазией зрительных нервов . Клинически это проявляется нистагмом и нарушением зрения , а при МРТ обнаруживаются аномалии зрительных нервов и аномалии головного мозга . Септооптическая дисплазия сопровождается недостаточностью гормонов передней доли гипофиза и/или недостаточностью гормонов задней доли гипофиза . Гипопитуитаризм наблюдается примерно в 25% случаев. У таких больных обычно имеется триада признаков: небольшая передняя доля гипофиза , слабо развитая ножка гипофиза и эктопия задней доли гипофиза . Подавляющее число случаев - спорадические. Существует некоторая связь заболевания с молодым возрастом матери, но какие-либо специфические тератогенные агенты в ее крови не обнаружены. В трех семьях выявлены дефекты гена HESX1. Двое детей (из одной семьи) с гипопитуитаризмом , дисплазией зрительных нервов , агенезией мозолистого тела , родители которых находились в близкородственных отношениях , оказались гомозиготами по инактивирующей мутации этого гена. У гетерозигот по другим инактивирующим мутациям, выявленных в двух других семьях, проявления патологии были менее тяжелыми. Для мышей-гомозигот по мутациям гена HESX1 также характерны тяжелые повреждения зрительных нервов и головного мозга, тогда как гетерозиготы отличаются более легким фенотипом.
В основе синдрома Ригера лежат мутации гена фактора транскрипции , синтезируемого не только в передней доле гипофиза, но и во многих других тканях. Помимо той или иной степени дефицита гипофизарных гормонов , для этого синдрома характерны колобомы радужки , глаукома , пороки развития почек , пороки развития ЖКТ и пороки развития пупочной связки . В некоторых случаях выявлены делеции или рекомбинации участка 4q25 хромосомы 4 . Дальнейшие исследования обнаружили инактивирующие мутации гена Ptx2 (из-за связи таких мутаций с синдромом Ригера этот ген называют также геном Rieg1 ). Одна копия интактиого гена у гетерозигот не обеспечивает нормального развития органов.
Смотрите также:
