Миеломная болезнь II и III стадий: химиотерапия, общие сведения
Алкилирующие средства ( мелфалан , циклофосфамид , производные нитрозомочевины , хлорамбуцил ) эффективны примерно у 30% больных, перекрестной устойчивости зачастую нет. В то же время агрессивное лечение цитостатиками , особенно алкилирующими средствами , может уменьшить запас стволовых клеток и помешать их заготовке для проведения аутотрансплантации.
I. Стандартная химиотерапия. Лечение продолжают до достижения максимального эффекта, затем проводят еще 2 курса. Более длительная терапия не увеличивает продолжительность фазы плато (стабилизация уровня парапротеина):
- MP (курсы проводятся каждые 4-6 нед): мелфалан , 10 мг/м2/сут внутрь с 1-х по 4-е сутки; преднизон , 60 мг/м2/сут внутрь с 1 -х по 4-е сутки.
- VAD (курсы проводятся каждые 4 нед): винкристин , 0,4 мг/сут в/в путем непрерывной инфузии с 1-х по 4-е сутки; доксорубицин , 9 мг/м2/сут в/в путем непрерывной инфузии с 1-х по 4-е сутки; дексаметазон , 40 мг/сут внутрь с 1-х по 4-е, с 9-х по 13-е и с 17-х по 21-е сутки.
- Дексаметазон в виде монотерапии (проводится каждые 2 нед): 40 мг/сут внутрь в течение 4 сут через неделю.
- Талидомид (может сочетаться с дексаметазоном): начальная доза - 100 мг/сут внутрь с повышением до 400 мг/сут на ночь при хорошей переносимости. При рецидивах талидомид , ингибитор ангиогенеза, позволяет добиться длительной ремиссии у трети больных. В сочетании с дексаметазоном частота ремиссии повышается до 70% (из них 15% полных). Даже при прогрессировании болезни после аутотрансплантации стволовых клеток монотерапия талидомидом эффективна в 30% случаев. Так как препарат тератогенен, нейротоксичен (сонливость, нейропатии) и повышает риск тромбозов, следует соблюдать осторожность.
II. Другие схемы химиотерапии:
- М-2 (курсы проводят каждые 5-6 нед): мелфалан , 0,25 мг/кг/сут внутрь с 1-х по 4-е сутки; преднизон , 1 мг/кг/сут внутрь с 1-х по 7-е сутки; винкристин , 0,03 мг/кг в/в в 1-е сутки; кармустин , 1 мг/кг в/в в 1-е сутки; циклофосфамид , 10 мг/кг в/в в 1-е сутки.
- VBA P (курсы проводят каждые 3 нед): винкристин , 1 мг в/в в 1-е сутки; кармустин , 30 мг/м2 в/в в 1-е сутки; доксорубицин , 30 мг/м2 в/в в 1-е сутки; преднизон , 100 мг/сут внутрь с 1-х по 4-е сутки.
- ЕС (курсы проводят каждые 4 нед): этопозид , 100 мг/м2/сут в/в с 1-х по 3-й сутки; циклофосфамид , 1000 мг/м2 в/в в 1-е сутки.
- DVD (курсы проводят каждые 4 нед): липосомный доксорубицин , 30-40 мг/м2в/в в 1-е сутки; винкристин , 2 мг в/в в 1-е сутки; дексаметазон , 40 мг/сут внутрь с 1 -х по 4-е сутки.
- BLT-D (ежедневный прием): кларитромицин , 500 мг внутрь 2 раза в сутки; талидомид , 100-200 мг внутрь на ночь; дексаметазон , 40 мг внутрь 1 раз в неделю.
III. Результаты стандартной химиотерапии:
- Монотерапия алкилируюшим средством одинаково эффективна при его курсовом применении (каждые 4-6 нед) и ежедневном приеме в низких дозах. Частота ремиссии составляет примерно 30%. Добавление преднизона (например, схема MP ) повышает частоту ремиссии до 50-60%.
- VAD несколько чаще вызывает ремиссии, чем MP , и достигаются они быстрее. Длительность ремиссии при VAD составляет примерно 15-18 мес и мало отличается от других схем 1-й линии.
- Результаты монотерапии глкжокортикоидами (дексаметазон) почти не отличаются от терапии VAD и MP. Другие схемы химиотерапии не имеют преимуществ по сравнению с MP. Эти схемы редко вызывают длительные полные ремиссии.
- Сочетание талидомида с дексаметазоном вызывает ремиссию в 70% случаев, из них в 15% - полную.
IV. Продолжительность терапии. Лечение продолжают до достижения фазы плато (стабилизация уровня парапротеина на несколько месяцев). Дальнейшее продолжение химиотерапии не увеличивает выживаемость, но повышает риск вторичных опухолей, особенно острых лейкозов.
V. Ремиссия или стабилизация. По достижении ремиссии или стабилизации после химиотерапии проводят поддерживающую терапию или высокодозную химиотерапию с аутотрансплатацией стволовых клеток. Вполне допустимо и прекратить лечение, оставив больного под наблюдением.
Поддерживающая терапия остается предметом споров. Некоторые исследователи сообщают, что монотерапия преднизоном , 50 мг внутрь через день, или интерфероном альфа продлевает ремиссию после стандартной химиотерапии, если ремиссия почти полная, а также при IgA-миеломе и миеломе Бенс-Джонса . Даже при минимальной эффективности VAD поддерживающая терапия преднизоном, 50 мг внутрь через день, значительно удлиняет общую и безрецидивную выживаемость без выраженных побочных эффектов. Хотя добавление интерферона альфа к преднизону продлевает ремиссии, значительного увеличения выживаемости достичь не удается. Результаты монотерапии интерфероном альфа противоречивы. Эффективность поддерживающей терапии талидомидом или бортезомибом изучена недостаточно.
Высокодозную химиотерапию проводят как в сочетании с облучением всего тела, так и самостоятельно. Облучение всего тела повышает число осложнений и летальность и, как правило, не используется, если раньше лучевая терапия уже проводилась. В большинстве центров высокодозную химиотерапию при миеломной болезни проводят с помощью в/в введения алкилирующих средств, обычно - мелфалана . Эти схемы чаще вызывают ремиссию, в том числе полную. Противопоказанием к высокодозной химиотерапии являются сердечная, легочная, печеночная и почечная недостаточность.
Высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых клеток крови в ряде исследований сопровождалась большей частотой полных ремиссий и увеличением общей и безрецидивной выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией, особенно у больных моложе 60 лет. В других исследованиях, несмотря на большую частоту полных ремиссий, повышения общей выживаемости не отмечено. Стволовые клетки крови заготавливаются в момент достижения максимального эффекта стандартной химиотерапии. Благодаря совершенствованию симптоматической терапии летальность при аутотрансплантации обычно не превышает 1-2%, но излечение при этом не достигается.
Проведенное во Франции исследование показало, что двойная аутотрансплантация дает лучшие результаты, чем обычная. Но так как интенсивность химиотерапии в этом исследовании была ниже обычной, преимущества двойной трансплантации представляются спорными.
Аллотрансплантация стволовых клеток, к сожалению, дает высокую летальность (до 40%). Поэтому она используется главным образом в клинических испытаниях у молодых больных, имеющих совместимого по НLA донора. Переливание донорских лейкоцитов дает некоторое снижение уровня парапротеина, но сопровождается тяжелой реакцией " трансплантат против хозяина ". Некоторые центры пробуют проводить таким больным двойную трансплантацию (аллотрансплантация после аутотрансплантации). Этот подход дает высокую частоту полных ремиссий, но долгосрочный прогноз у этих больных пока не известен.
Аутотрансплантация костного мозга. Так как костномозговая взвесь содержит большое количество опухолевых клеток, ее подвергают предварительной очистке. Однако удаление опухолевых клеток не сказывается на выживаемости. Причина, по-видимому, кроется в значительном количестве опухолевых клеток, остающихся в организме даже после высокодозной химиотерапии.
VI.Прогрессирование болезни на фоне лечения. Применяют схему ESHAP ( Приложение Г-3 ), комбинацию VAD с циклофосфамидом , талидомид , бортезомиб и мышьяковистый ангидрид . Монотерапия бортезомибом позволяет добиться ремиссии у 35% больных, причем у 5% - полной. Добавление бортезомиба или мышьяковистого ангидрида к небольшим дозам мелфалана или антрациклинов позволяет добиться ремиссии даже при устойчивости к этим препаратам. Сочетание бортезомиба с талидомидом также улучшает результаты лечения. Об этом следует помнить при выборе тактики лечения у больных с рецидивом после химиотерапии.
Смотрите также:
