Хронический лимфолейкоз: патологическая анатомия и течение
Патогенез. ХЛЛ возникает в результате подавления апоптоза зрелых В-лимфоцитов. Отчасти это объясняется избыточным синтезом белка Bcl2 в результате деметилирования его гена. На апоптоз влияют еще два гена семейства BCL2 . Белок Bcl-XL усиливает действие Bcl2 (при ХЛЛ его уровень высок), a Bcl-XS ему препятствует (при ХЛЛ его уровень снижен). Кроме того, лимфоциты CD4 несут рецепторы и лиганды, которые связываются с соответствующими молекулами на В-лимфоцитах ( CD5 / CD71 , CD27 / CD70 и CD40 / CD154 ), обеспечивая им способствующую выживанию цитокиновую среду. В костном мозге длительное выживание лимфоцитов обеспечивается связыванием с клетками стромы через бета1-интегрины ( CD29 ) и бета2-интегрины ( CD18 ).
Содержание иммуноглобулинов на поверхности лейкозных клеток невелико, все они несут лишь один тип легких цепей . Тяжелые цепи обычно относятся к типу мю, на некоторых клетках - мю и дельта; реже они относятся к типам гамма, альфа или вообще отсутствуют.
Лейкозные клетки несут В-клеточные антигены CD19 , CD20 и CD23 , а также антиген CD5 ; в половине случаев обнаруживаются антигены CD11c и CD25 . Антигены CD22 и CD79b экспрессируются слабо или отсутствуют. Экспрессия CD38 - признак неблагоприятного прогноза ( Приложение В-4 и Приложение В-5 ).
Экспрессия антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов при ХЛЛ резко снижена.
II. Течение.
1. Иммунные нарушения:
- Гипогаммаглобулинемия и снижение гуморального иммунного ответа наиболее выражены на поздних стадиях болезни.
- Во многих исследованиях отмечены также нарушения клеточного иммунитета ( снижение отношения лимфоцитов CD4/CD8 менее чем до 1 и нарушение функции лимфоцитов CD4).
- Хотя высокочувствительные методы выявляют незначительную секрецию парапротеина (обычно IgM ) почти у всех больных, обычными методами парапротеинемия обнаруживается редко и, как правило, не вызывает повышение вязкости крови.
- Примерно у 10% больных развивается аутоиммунная гемолитическая анемия , а у 5% - аутоиммунная тромбоцитопения . Аутоиммунная нейтропения и аплазия эритроидного ростка редки.
- Заболеваемость раком кожи при ХЛЛ повышена в 8 раз, а злокачественными новообразованиями внутренних органов - вдвое.
2. Течение разнообразно. Выживаемость зависит от стадии ХЛЛ. Так как болеют в основном пожилые, более 30% больных умирают от сопутствующих болезней. Клиническая картина:
- В четверти случаев болезнь выявляется при случайном анализе крови или врачебном осмотре по другому поводу. Симптомы появляются по мере накопления лейкозных клеток в лимфоузлах, селезенке, печени и костном мозге.
- Лейкозная инфильтрация легких и плевры развивается на поздних стадиях.
- Инфильтрация почек встречается часто, но в отсутствие мочекаменной болезни , пиелонефрита и гиперурикемии , вызванной синдромом распада опухоли , их функцию не нарушает.
- Трансформация ХЛЛ в диффузную крупноклеточную лимфому ( синдром Рихтера ) или пролимфоцитарный лейкоз наблюдается менее чем в 5% случаев.
- Инфильтрация кожи редка.
- Остеолитические очаги и изолированное поражение средостения нехарактерны и ставят диагноз ХЛЛ под сомнение.
- Прогрессирование болезни сопровождается нарушением как гуморального, так и клеточного иммунитета. Постепенно нарастает панцитопения , появляется лихорадка и истощение . Химиотерапия на этой стадии обычно неэффективна, а дозы приходится ограничивать из-за цитопений . Смерть наступает от инфекций, геморрагических и других осложнений.
- Опоясывающий лишай составляет около 10% случаев инфекций при ХЛЛ.
- Бактериальные инфекции, связанные с гипогаммаглобулинемией , обычно вызываются Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae .
- Пневмоцистную пневмонию следует заподозрить при обнаружении ограниченных затемнений в легких на рентгенограммах.
