Хромосомные болезни: аномалии аутосом, общее представление
Моносомия по любой из аутосом обычно приводит к внутриутробной гибели плода . Моносомия - самый частый вариант хромосомной аномалии при самопроизвольных абортах. Трисомии по аутосомам характеризуются меньшей летальностью, но вызывают тяжелейшие пороки развития у детей , родившихся живыми. У больных с мозаицизмом клиническая картина менее выражена, а выживаемость выше, чем при полной форме трисомии. С помощью дифференциального окрашивания хромосом было установлено, что численные изменения в системе аутосом часто сопровождаются небольшими делециями и дупликациями. Если у пробанда обнаружены численные или структурные аномалии хромосом, исследуют кариотип родителей для исключения сбалансированных перестроек (это необходимо для определения повторного риска рождения больного ребенка).
Из трех распространенных аутосомных трисомии , выявляемых у новорожденных, только при трисомии по 21-й хромосоме не все больные умирают в грудном возрасте. Трисомия по 21-й хромосоме вызывает синдром Дауна (старое название - монголизм ), который легко распознают по характерным признакам. Треть больных погибают в грудном возрасте от врожденного порока сердца ; раннюю смерть могут вызвать и другие пороки развития. Если этого не происходит, то больные часто доживают до зрелого возраста и многие - до старости. Для взрослых с трисомией по 21-й хромосоме характерно раннее развитие болезни Альцгеймера . Если у больных женщин рождаются дети, то у каждого второго ребенка диагностируют трисомию по 21-й хромосоме.
Мозаицизм , при котором в организме наряду с нормальными клетками есть клетки с лишней 21-й хромосомой ( 46,XY/47,XY,+21 ), находят у людей без признаков заболевания и у больных с некоторыми проявлениями синдрома Дауна. Мозаицизм у родителей повышает вероятность рождения детей с трисомией по 21-й хромосоме. К сожалению, аномальную популяцию клеток выявляют обычно только после рождения больного ребенка.
Частичная трисомия, частичная моносомия или их сочетание часто вызывают множественные пороки развития в сочетании с умственной отсталостью . Но иногда генетически компенсированные транслокации обнаруживают в аутосомах и у внешне здоровых людей с пониженной фертильностью , привычными абортами или у имеющих детей с пороками развития.
Многие хромосомные аберрации не имеют специфических симптомов, лишь в некоторых случаях возникает характерная клиническая картина. Например, частичная трисомия по дистальному участку длинного плеча 21-й хромосомы вызывает классический синдром Дауна (частичная трисомия по другим участкам длинного плеча 21-й хромосомы проявляется по-другому).
При частичной моносомии по небольшому участку короткого плеча 5-й хромосомы возникает синдром Лежена (другие названия: синдром 5р- , синдром "кошачьего крика" ), проявляющийся умственной отсталостью , характерными чертами лица , в грудном возрасте плачем, напоминающим мяуканье .
Некоторые другие синдромы, вызванные хромосомными нарушениями, приведены в табл. 66.1 . Применение методов дифференциального окрашивания хромосом и флюоресцентной гибридизации in situ иногда позволяет идентифицировать дупликации или делеции. Молекулярный анализ с применением разнообразных методов показывает, что даже неразличимые под микроскопом из-за малого размера транслокации и делеции могут вызывать пороки развития и умственную отсталость . Еще предстоит выявить другие хромосомные аберрации и описать вызываемые ими синдромы. Эти синдромы могут быть обусловлены либо новыми хромосомными аберрациями, либо образованием гамет с декомпенсированным нарушением у внешне здорового человека, у которого то же нарушение генетически компенсировано.
Хромосомные аномалии, независимо от затронутых участков, часто проявляются сходным образом - для многих из них характерны умственная отсталость , низкорослость , неправильная форма ушей , неправильная форма носа и неправильная форма рта , типичные врожденные пороки сердца , аномалии папиллярных линий , аномалии ладонных складок , неправильная форма пальцев . Почему нарушения различных участков хромосом проявляются сходным образом, неизвестно, но наличие этих проявлений указывает на целесообразность проведения цитогенетического анализа.
Некоторые хромосомные аберрации вызывают характерные заболевания, например делеция в 5р15.2 - синдром Лежена , мутация в 13q14.1-q14.2 - ретинобластому , делеция в 11р13 - синдром WAGR ( нефробластома , аниридия , гипогонадизм , умственная отсталость ), делеция в прицентромерном районе 15q12 - синдром Прадера-Вилли или синдром Ангельмана .
Если общие проявления указывают на наличие хромосомного нарушения, то конкретные симптомы или их сочетание позволяют предположить, какой именно участок генома поврежден. Некоторые комбинации симптомов относят к группе синдромов соседних генов, например, упомянутый выше синдром WAGR или сочетание симптомов миопатии Дюшенна , хронической гранулематозной болезни , пигментной дегенерации сетчатки и синдрома Мак-Лауда при делеции в коротком плече Х-хромосомы.
Среди людей с небольшими отклонениями в умственном развитии выше распространенность компенсированных транслокаций. Считается, что такие отклонения обусловлены или небольшими аберрациями, неразличимыми под микроскопом, или изменениями в расположении генов. Выявление вновь возникших транслокаций такого типа в пренатальной диагностике ставит сложную задачу перед медико-генетическим консультированием; согласно немногочисленным данным, вероятность появления пороков развития при этих транслокациях - около 7%.
Хромосомные аномалии: летальный эффект в внутреутробном периоде
