Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома туловища, наследственный дистопический липоидоз)
Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома туловища, наследственный дистопический липоидоз ) - наследственное лизосомное заболевание , связанное с недостаточностью альфа-галактозидазы A , что приводит к накоплению гликолипида ( церамид-тригексозида ) в сосудах, почках, периферической и центральной нервной системе.
В основе болезни Фабри лежат врожденные нарушения обмена гликолипидов . Для нее характерны ангиокератомы (ороговевающие гемангиомы кожи) , пониженное потоотделение , помутнение роговицы и хрусталика , парестезии в конечностях и поражение сосудов почек, сердца и/или мозга ( табл. 134.7 ). Болезнь наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак и проявляется только у мужчин. Распространенность составляет примерно 1:50000 мужчин. В атипичных случаях (при сохранении остаточной активности альфа-галактозидазы ) болезнь протекает бессимптомно или в легкой форме, поражая обычно только сердце. У гетерозиготных женщин симптомы, как правило, отсутствуют или слабо выражены.
Болезнь Фабри обусловлена недостаточностью альфа-галактозидазы A - лизосомного фермента. Ген альфа-галактозидазы A расположен на длинном плече Х-хромосомы ( Xq22 ). Недостаточность этого фермента приводит к накоплению нейтральных гликосфинголипидов , преимущественно тригексозилцерамида , в плазме и лизосомах эндотелиоцитов и гладко-мышечных клеток сосудистой стенки. Поражение сосудов сопровождается ишемией органов и инфарктами, что и является основными проявлениями болезни. У мужчин с группой крови В(III) или группой крови AB(IV) болезнь прротекает тяжелее из-за накопления антигена В , который в норме разрушается тем же ферментом. При анализе нуклеотидной последовательности гена, кодирующего альфа-галактозидазу A, выявлено более 200 мутаций, обусловливающих эту лизосомную болезнь накопления , в том числе мутации, приводящие к замене аминокислот в структуре фермента, структурной перестройке гена и нарушению сплайсинга мРНК.
Клиническим проявлением болезни Фабри являются ангиокератомы (от еле заметных до нескольких миллиметров в диаметре), которые могут служить ранним диагностическим признаком у детей. С возрастом их число и размеры увеличиваются. Ангиокератомы представляют собой точечные папулы либо пятна темно-красного или иссиня-черного цвета . Они не бледнеют при надавливании, и на самых крупных из них имеются признаки ороговения. Наибольшее количество ангиокератом обнаруживается на участке туловища между пупком и коленями, но их можно найти и на любом другом месте, включая слизистую оболочку полости рта. Чаще всего они располагаются симметрично на бедрах, ягодицах, вокруг пупка, внизу живота, на мошонке и головке полового члена. Наблюдались и случаи отсутствия ангиокератом. Потоотделение резко снижено . У больных и почти у 70% гетерозиготных женщин при исследовании со щелевой лампой обнаруживают помутнение роговицы и характерные изменения хрусталика . Часто наблюдается также извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки , отражающая общую патологию сосудов.
Наиболее тяжелые симптомы у детей и подростков - жгучая боль в кистях, стопах и проксимальных отделах конечностей и парестезии в кистях, стопах и проксимальных отделах конечностей , которые возникают при физической нагрузке, утомлении или лихорадке и продолжаются от нескольких минут до нескольких суток. В возрасте 20-40 лет болевые приступы обычно возникают реже, но иногда, наоборот, учащаются и протекают тяжелее. У некоторых больных возникает боль в животе или боку, имитирующая приступы аппендицита или боль в животе или боку, имитирующая приступы почечной колики .
Основные проявления обусловлены прогрессирующим поражением сосудов . Уже на ранних стадиях болезни при микроскопии мочевого осадка обнаруживают цилиндры, эритроциты и липидные включения с характерным двойным лучепреломлением в виде мальтийского креста. В возрасте 10-40 лет появляется протеинурия и изостенурия. Нарушение функции почек приводит к азотемии. Поражение сердечно-сосудистой системы может проявляться артериальной гипертонией , гипертрофией левого желудочка , рестриктивной кардиомиопатией , ИБС (от стенокардии до инфаркта миокарда ) и сердечной недостаточностью (часто в результате митральной недостаточности). Соответствующие изменения обнаруживают на ЭКГ и ЭхоКГ. Множественные поражения мелких сосудов приводят к нарушению мозгового кровообращения . К другим проявлениям относятся хронический бронхит и одышка , лимфатический отек ног без гипопротеинемии, понос , остеопороз , задержка роста и задержка полового развития . Большинство больных умирают от уремии , инфаркта миокарда или инсульта . До появления гемодиализа и трансплантации почки средняя продолжительность жизни больных мужчин составляла 41 год. В атипичных случаях (лри сохранении остаточной активности альфа-галактозидазы A) болезнь начинается позже, протекает легко или даже бессимптомно; осложнения затрагивают только сердце и, несмотря на протеинурию, ХПН не развивается. Ранние классические проявления болезни Фабри отсутствуют. Этот "кардиальный вариант" патологии характеризуется кардиомегалией (гипертрофией левого желудочка и межжелудочковой перегородки) с соответствующими изменениями на ЭКГ. В других случаях развиваются гипертрофическая кардиомиопатия и/или инфаркт миокарда.
Диагноз классической формы болезни Фабри обычно устанавливают на основании приступов жгучей боли и парестезии в конечностях, снижения потоотделения, наличия ангиокератом, мутнения роговицы и характерных изменений xpусталика. Боль в конечностях часто принимают за ревматическую атаку , эритромелалгию или невроз . Кожные проявления болезни Фабри необходимо дифференцировать с доброкачественными ангиокератомами мошонки (болезнь Фордайса) или ограниченным ангиокераматозом . Похожие ангиокератомы обнаруживают при фукозидозе , аспартилглюкозаминурии , GM1-ганглиозидозе типа III, галактосиалидозе , недостаточности альфа-N-ацетилгалактозаминидазы и сиалидозе . Легкий кардиальный вариант болезни Фабри следует подозревать у больных с гипертрофией левого желудочка и/или кардиомегалией . Для подтверждения диагноза определяют активность альфа-галактозидазы A в плазме, лейкоцитах либо культуре фибробластов или лимфобластов.
У гетерозиготных больных женского пола могут иметь место помутнение роговицы и отдельные кожные проявления; активность альфа-галактозидазы A в плазме или клетках ниже нормы, но выше, чем у больных мужчин. Тяжелое течение болезни наблюдается лишь в редких случаях. Тем не менее женщин с семейным анамнезом болезни Фабри необходимо обследовать даже в отсутствие симптомов, чтобы выявлять специфическую для данной семьи мутацию. Пренатальный диагноз при беременности мужским плодом осуществляют путем исследования активности альфа-галактозидазы A или поиска специфической мутации гена в клетках ворсин хориона, отбираемых в I триместре, или в культуре амниоцитов, полученных при амниоцентезе во II триместре беременности.
Лечение болезни Фабри симптоматическое. При длительной или частой парестезии в конечностях или приступах жгучей боли применяют фенитоин и/или карбамазепин . Многих больных удается спасти с помощью хронического гемодиализа или трансплантации почки. Безопасным и эффективным способом лечения становится заместительная терапия рекомбинантной альфа-галактозидазой . Введение фермента хорошо переносится больными. Такая терапия приводит к значительному снижению уровня тригексозилцерамида в эндотелиальных клетках сосудов ночек, сердца и кожи, равно как и в клетках почечных клубочков.
Болезнь Фабри и поражение почек
Смотрите также:
