Синдром ломкой X-хромосомы (FraXA)
Ломкие сайты опрелеляются как участки хромосом с тенденцией к повреждению (отделению, разрыву) или становятся уязвимыми при определенных состояниях в процессе развития. Идентифицировано множество ломких участков.
Ломкий сайт, локализованный на дистальном конце длинного плеча Х-хромосомы в локусе Xq27.3 , ассоциируется с синдромом ломкой Х-хромосомы - наиболее распространенной формой умственной отсталости у мальчиков. Ломкий сайтRFAXA идентифицируется при хромосомных исследованиях только с помощью специальных методик; метафазные исследования обычными методами не позволяют выявить этот патологический участок. Он может быть невидимым даже при применении соответствующих методик подготовки хромосом. Диагноз синдрома ломкой Х-хромосомы устанавливается при таком исследовании ДНК, которое выявляет расширение (экспансию) сегмента ДНК в локусе Xq27.3. Длина расширенного сегмента отражает количество повторов нуклеотидных триплетов .
Основные клинические проявления синдрома ломкой X хромосомы у больных мальчиков включают умственную отсталость , макроорхидизм , характерные черты лица, включая удлиненное лицо , выступающую нижнюю челюсть и крупные выступающие уши , стереотипное поведение и речь . У лиц женского пола с синдромом ломкой Х- хромосомы выявляется различная степень умственной отсталости , однако у девочек этот синдром реже является причиной умственной отсталости.
Тип наследования ломкой Х-хримосомы отличается от обычного моногенного наследования. В патологический процесс вовлекается зона гена с нуклеотидными повторами (триплетами) CGG/CCG. В области ломкого локуса Х-хромосомы возможно три варианта количества повторов триплетов (до 50 повторов в норме, 52-200 повторов - предмутация, 200-2000 повторов и более - появление симптоматики). Лицо с небольшим увеличением числа повторов без фенотипических проявлений считается носителем предмутации. В случае наследственной передачи эта предмутация нестабильна, при передаче предмутации по материнской линии число повторов может постепенно увеличиваться в нескольких поколениях, но при передаче по отцовской линии число повторов, как правило, не меняется. Если мутация передается по женской линии и число повторов увеличивается, то оно может достигнуть такого уровня (обычно увеличение на 600-3000 пар оснований), когда мутация становится клинически значимой и развивается типичный фенотип синдрома ломкой Х-хромосомы с умственной отсталостыю.
Обследование ребенка с умственной отсталостью и аутизмом включает хромосомные и молекулярно-генетические исследования для исключения синдрома ломкой Х-хромосомы - самого распространенного генетического дефекта при умственной отсталости. Классические физикальные признаки синдрома - удлиненное лицо , большие ушные раковины , увеличенные яички - могут отсутствовать в периоде новорожденности. Легкие формы когнитивных нарушений и поведенческих нарушений могут наблюдаться при гетерозиготном синдроме ломкой Х-хромосомы как у мальчиков так и девочек
При экспансии ДНК второго класса изменения затрагивают меньшее число повторов (менее 4) FMRl-гена (локус Xq27.3 ).
Аналогичные нестабильные повторы обнаружены еще в трех ломких сайтах, причем два из них - FraXE и FraXF, которые также ассоциируются с умственной отсталостью и аллельной экспансией, - расположены на очень небольшом расстоянии дистальнее FraXA . Во всех четырех случаях CGG-повторы локализованы вблизи от CpG-островков , при этом увеличение числа копий триплетов выше определенного порогового уровня сопровождается гиперметилированием всей регуляторной GC-богатой области, вследствие чего и происходит резкое снижение и полное выключение транскрипционной активности - мутации по типу "утраты функции" (loss-of-functions) . Таким образом, область CGG-повторов в этих локусах можно рассматривать как своеобразный cis-действующий элемент транскрипции [ Mandel J.- L., 1994 ; Willems P.J., 1994 ].
Подтверждение наличия ломкой Х-хромосомы не влияет на лечение, однако имеет значение для генетического консультирования.
Синдром ломкой Х-хромосомы у мальчиков
Эпигенетика и синдром ломкой Х-хромосомы
Смотрите также:
