Болезнь кленового сиропа: общие сведения
Болезнь кленового сиропа (валинолейцинурия) - наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот с разветвленной цепью ( лейцина , изолейцина , валина ), которые накапливаются в высокой концентрации в крови, вызывая выраженный кетоацидоз , эпилептические припадки , кому . Выделяясь с мочой, они придают ей специфический запах кленового сиропа . Болезнь кленового сиропа, обусловленная недостаточностью дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот, относится к наследственным нарушениям обмена веществ , при которых эффективны обычные дозы витамина В1 .
Декарбоксилирование лейцина , изолейцина и валина осуществляется сложной ферментной системой ( дегидрогеназой разветвленных альфа-кетокислот ), кофактором которой служит тиаминпирофосфат (витамин В1) . Этот митохондриальный фермент состоит из четырех субъединиц - Е1альфа, Е1бета, Е2 и E3. Субъединица E3 входит в состав и двух других дегидрогеназ, а именно пируватдегидрогеназы и альфа кетоглутаратдегидрогеназы . При недостаточности дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот развивается болезнь кленового сиропа ( рис. 133.5 ), получившая свое название из-за специфического сладкого запаха мочи больных. На основании клинической картины и реакции больных на введение тиамина различают пять фенотипов этого заболевания.
I. Классическая форма болезни кленового сиропа. Эта форма характеризуется наиболее тяжелыми клиническими проявлениями. При рождении ребенок выглядит здоровым, но уже на первой неделе жизни начинает плохо сосать и у него возникает рвота . Через несколько дней развивается заторможенность , переходящая в кому . При физикальном обследовании обнаруживают ригидность мышц с опистотонусом . Периоды повышения мышечного тонуса перемежаются приступами вялости мышц . Неврологические симптомы часто принимают за проявления сепсиса и менингита . В большинстве случаев возникают судороги на фоне гипогликемии . Однако, в отличие от других приступов гипогликемии, коррекция уровня глюкозы в крови не улучшает состояния больных. При обычном лабораторном исследовании иногда находят лишь метаболический ацидоз . Без лечения ребенок погибает в первые недели или месяцы.
Специфический сладкий запах мочи, пота и ушной серы ( рис. 133.6 ) позволяет заподозрить диагноз, который подтверждается аминокислотным анализом. Последний обнаруживает очень высокий уровень лейцина, изолейцина, валина и аллоизолейцина (отсутствующего в норме стереоизомера изолейцина) в плазме. Содержание аланина при этом снижено, концентрация лейцина обычно наиболее высока.
В моче присутствуют большие количества лейцина, изолейцина и валина, а также соответствующих кетокислот . Качественный анализ последних проводят путем добавления к моче нескольких капель 2'4-динитрофенилгидразинового реагента (0,1 N НСl). О положительном результате свидетельствует образование желтого осадка 2'4-динитрофенилгидразона. В остром периоде заболевания КТ и МРТ обнаруживают отек головного мозга , наиболее выраженный в мозжечке , заднем стволе и ножке , а также внутренней капсуле . Впоследствии могут появляться признаки гипомиелинизации и атрофии мозга .
В остром периоде лечение направлено на быстрое удаление разветвленных аминокислот и их метаболитов из тканей и крови. Поскольку почки слабо выводят эти соединения, одно только введение жидкости практически не помогает. Наиболее эффективные методы - перитонеальный диализ или гемодиализ, которые следует проводить без промедления. Обычно уже через 24 ч содержание лейцина, изолейцина и валина в плазме значительно снижается. Во избежание усиленной потери белка необходимо вводить достаточное количество калорий и белка внутривенно или внутрь.
После ликвидации острого состояния больных переводят на синтетическую диету с низким содержанием разветвленных аминокислот. Поскольку лейцин, изолейцин и валин в организме не образуются, к диете следует добавлять небольшое их количество, строго контролируя их уровни в плазме.
При резком снижении концентрации изолейцина в плазме у детей развивается состояние, напоминающее энтеропатический акродерматит . Добавление изолейцина к диете быстро и полно устраняет соответствующие симптомы. Диетотерапия должна продолжаться до конца жизни. В нескольких случаях с успехом провели трансплантацию печени, после операции дети смогли переносить обычную диету.
Отдаленный прогноз при классической болезни кленового сиропа остается неопределенным. Любой стресс (инфекция или хирургическое вмешательство, особенно в детском возрасте) может вызвать тяжелый кетоацидоз , отек мозга и смерть. Часто наблюдаются психические и неврологические осложнения .
II. Приступообразная форма болезни кленового сиропа. При этой форме заболевания у внешне здоровых детей при любом стрессе, инфекции или хирургической операции возникает рвота , появляется запах кленового сиропа , развивается атаксия , заторможенность и кома . Приступы (которые могут закончиться смертью) характеризуются теми же биохимическими сдвигами и требуют тех же лечебных мероприятий, что и классическая форма болезни. Хотя после приступа больные переносят обычную диету, все же рекомендуется диета с низким содержанием разветвленных аминокислот. Активность дегидрогеназы при данной форме болезни выше, чем при классической форме и достигает 5-20 % нормы.
III. Легкая (промежуточная) форма болезни кленового сиропа. При данной форме болезни легкие клинические симптомы появляются у детей старше 1 мес. Нарушения ЦНС развиваются постепенно и проявляются некоторым отставанием психического развития (заметным обычно после 5-месячного возраста). Иногда возникают судороги . От детей исходит запах кленового сиропа , в моче умеренное количество разветвленных аминокислот и соответствующих кетокислот. Концентрация лейцина, изолейцина и валина в плазме несколько повышена; уровень лактата и пирувата нормальный. Диагноз в таких случаях обычно устанавливают лишь во время интеркуррентных заболеваний , когда могут появляться признаки и симптомы классической формы болезни. Активность дегидрогеназы составляет 3-30% нормы. Клинические проявления у некоторых больных сходны с таковыми при тиаминчувствительной форме заболевания.
Поэтому следует попытаться применить тиамин . Диета должна быть такой же, как при классический форме болезни.
IV. Тиаминчувствительная форма болезни кленового сиропа. В ряде случаев приступообразной или легкой болезни кленового сиропа введение детям больших доз тиамина резко улучшает клиническое состояние и биохимические показатели. Иногда улучшение наступает при применении тиамина уже в дозе 10 мг/сут, но в других случаях требуются дозы до 200 мг/сут на протяжении по меньшей мере 3 нед. Необходима также диета с низким содержанием разветвленных аминокислот. Активность фермента у таких больных составляет 2-40% нормы.
V. Болезнь кленового сиропа, обусловленная недостаточностью субъединицы Е3 (дигидролипоилдегидрогеназы) . Эта форма заболевания встречается крайне редко. Она характеризуется не только признаками и симптомами, сходными с теми, которые наблюдаются при промежуточной форме болезни, но и лактатацидозом , поскольку субъединица Е3 входит в состав и пируватдегидрогеназы и альфа-кетоглутаратдегидрогеназы . Неврологические симптомы, наблюдающиеся после 2-месячного возраста, включают гипотонию мышц и задержку развития . Нарушения движений прогрессируют до атаксии . Смерть может наступить в раннем детстве.
При лабораторном исследовании постоянно обнаруживается лактатацидоз с высоким содержанием лактата, пирувата и аланина в плазме. Концентрация разветвленных аминокислот умеренно повышена. В моче большие количества лактата. пирувата, альфа-кетоглутарата и трех разветвленных кетокислот.
Эффективные методы лечения отсутствуй. Диета с низким содержанием разветвленных аминокислот и большие дозы тиамина , биотина и липоевой кислоты не спасают больных.
Смотрите также:
