Гомоцистинурия, обусловленная недостаточностью цистатионинсинтазы
Гомоцистинурия, обусловленная недостаточностью цистатионинсинтазы - классическая гомоцистинурия. Недостаточность цистатионсинтазы - самый частый врожденный дефект обмена метионина. Примерно 40% больным помогают большие дозы витамина В6 ; клинические проявления у них, как правило, менее выражены, а фермент сохраняет некоторую остаточную активность.
При рождении дети выглядят нормальными. Клинические симптомы в грудном возрасте неспецифичны и часто ограничиваются задержкой развития . Диагноз устанавливают обычно после 3-летнего возраста, когда возникает подвывих (эктопия) хрусталиков . Это приводит к выраженной близорукости и иридодонезу (дрожанию радужки) . Позднее развиваются астигматизм , глаукома , стафилома , катаракта , отслоение сетчатки и атрофия зрительных нервов . Часто (но не всегда) имеет место умственная отсталость . По данным международного обзора, охватывающего более 600 больных, IQ в этих случаях колеблется от 10 до 135. Более высокий IQ отмечался у больных, отвечающих на витамин В6. Более чем в 50% случаев наблюдаются психические и поведенческие нарушения . Примерно 20% больных страдают судорогами . Изменения скелета напоминают таковые при синдроме Марфана ; больные отличаются высоким ростом , худобой , длинными конечностями и арахнодактилией . Как правило, имеют место сколиоз , впалая или килеобразная грудь , Х-образное искривление ног , полые стопы , готическое небо и тесно посаженные зубы . Цвет лица обычно светлый , глаза голубые ; характерен румянец на щеках . При рентгенологическом исследовании обнаруживается генерализованный остеопороз , особенно позвоночника. В любом возрасте возможны эпизоды тромбоэмболии с преимущественным поражением сосудов головного мозга. В основе тромбозов лежат изменения сосудистой стенки и повышенная агрегация тромбоцитов (вследствие высокого уровня гомоцистина ). К серьезным осложнениям относятся атрофия зрительных нервов , параличи , легочное сердце и тяжелая артериальная гипертония (из-за инфарктов почек ). Риск тромбоэмболии особенно возрастает после хирургических операций.
Диагностическое значение имеет повышенный уровень метионина и гомоцистина (или общего гомоцистеина) в жидких средах организма. Гомоцистин определяют в свежевыпущенной моче, поскольку он нестабилен и при стоянии мочи может разрушаться. Цистин в плазме практически отсутствует. Диагноз подтверждает определение активности фермента в биоптатах печени, культуре фибробластов или лимфоцитах, стимулированных фитогемагглютинином.
Лечение большими дозами витамина В6 (200-1000 мг/сут) резко улучшает состояние некоторых больных. Эффективность лечения витамином В6 в разных семьях может быть различной. Зачастую реакция этот витамин отсутствует из-за дефицита фолиевой кислоты . Поэтому без проверки эффекта фолиевой кислоты (1-5 мг/сут) таких больных нельзя причислять к группе резистентных к витамину В6. Тем же, кто действительно не отвечает на такое лечение, рекомендуют диету с низким содержанием метионина и добавками цистина. Необходимость диетотерапии в остальных случаях остается спорной. Подчас добавление бетаина позволяет обойтись без каких-либо диетических ограничений. Бетаин ( триметилглицин , 6-9 г/сут для взрослых и 200-250 мг/кг в сутки для детей) снижает уровень гомоцистеина в жидких средах организма, способствуя его обратному метилированию в метионин ( рис. 133.3 ). Такое лечение препятствует развитию сосудистой патологии у больных, которым не помогает витамин B6.
Описано более 100 случаев благополучно завершившейся беременности у женщин с классической формой гомоцистинурии. Большинство детей рождались доношенными и здоровыми. Послеродовые тромбозы у матерей наблюдались редко. Потомство 38 больных мужчин, за исключением 1 случая, было здоровым.
При массовом обследовании новорожденных на классическую гомоцистинурию это заболевание выявляется с частотой 1:200000-1:350000; в большинстве случаев обнаруживается резистентная к витамину В6 форма. Поскольку почти 40% больных, у которых болезнь выявляется не в неонатальном периоде, а позднее, оказываются чувствительными к лечению витамином В6, можно полагать, что при скрининге новорожденных многие случаи последней формы заболевания пропускаются. Новые методы скрининга (включая масс-спектрометрию) повышают его эффективность. В австралийском штате Новый Южный Уэльс данная патология, по-видимому, встречается особенно часто (1:60000). Рано начатое лечение выявленных больных дает удовлетворительные результаты. При начале лечения в грудном возрасте средний IQ 16 больных с резистентной к витамину В6 формой патологии достигал 94. Лечение предотвращает и эктопию хрусталиков .
Гомоцистинурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу . Ген цистатионин-бета-синтазы расположен на длинном плече хромосомы 21 . Определение активности фермента в культуре клеток из амниотической жидкости или ворсинах хориона позволяет осуществлять пренатальную диагностику. В разных семьях обнаружено более 100 различных мутаций, лежащих в основе заболевания. Большинство больных представляют собой смешанные гетерозиготы по двум разным аллелям гена. У гетерозиготных носителей симптомы обычно отсутствуют. Однако тромбоэмболия и ИБС у них развиваются чаще, чем у здоровых людей.
Смотрите также:
