Повышенная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы
Фосфорибозилпирофосфат служит субстратом синтеза практически всех нуклеотидов и важен для ряуляции биосинтеза de novo пуриновых и пиримидиновых оснований . Повышенная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак и проявляется двумя различающимися по тяжести фенотипами. Получены три кДНК (комплементарных) этого фермента. Две формы соответствующих мРНК синтезируются на Х-хромосоме (на участках Xq22-q24 и Хр22.2-р22.3 ) и транслируются во многих тканях, тогда как третий ген картирован на хромосоме 7 и транслируется только в яичках . Более тяжелый фенотип у гемизиготных мальчиков проявляется в раннем детстве и характеризуется избыточным образованием мочевой кислоты , нарушением развития и нейросенсорной глухотой . Отмечается мышечная гипотония , задержка приобретения двигательных навыков , атаксия и аутизм . Уровень мочевой кислоты в крови в 2-3 раза превышает норму; увеличена и ее экскреция с мочой. У гетерозиготных носителей женского пола также могут развиваться подагра и нарушение слуха . Вторая форма проявляется у лиц мужского пола в позднем детском или раннем зрелом возрасте подагрой и мочекислым уролитиазом , но неврологические симптомы отсутствуют.
Как показано на рис. 137.1 и рис. 137.2 , фосфорибозилпирофосфатсинтетаза катализирует образовазование фосфорибозилпирофосфата из рибозо-5-фосфата и АТФ . Фосфорибозилпирофосфат - первое промежуточное соединение на пути синтеза пуриновых нуклеотидов из эндогенных источников, приводящего к образованию инозинмонофосфата . Повыщенная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы обусловливает ускоренное образование фосфорибозилпирофосфата. Поскольку фосфосфорибозилтрансфераза (первый фермент синтеза нуклеотидов из эндогенных предшественников) в физиологических условиях ненасыщаема фосфорибозилфосфатом, повышенное количество последнего стимулирует синтез пуриновых нуклеотидов и, следовательно, увеличивается образование мочевой кислоты. Механизм неврологических нарушений остается неясным. Диагностика требует определения активности фермента в эритроцитах или культуре фибробластов. Данную патологию следует отличать от частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы , при которой нарушен путь реутилизации нуклеотидов и также имеют место неврологические симптомы, или от гиперурикемии без нарушений ЦНС.
Для лечения применяют аллопуринол , который ингибирует ксантиноксидазу - последний фермент на пути распада пуринов. Образование мочевой кислоты уменьшается, и вместо нее образуются более растворимые гипоксантин и ксантин . Начальная доза аллопуринола у детей составляет 10-20 мг/кг в сутки. Затем поддерживают нормальный уровень мочевой кислоты в плазме. Иногда в почках образуются ксантиновые камни. Во избежание этого используют диету с низким содержанием пуринов (исключают субпродукты - печень и почки, сухие бобы и консервированную рыбу), обильное питье и ощелачивание мочи до рН 6,0-6,5. Эти меры устраняют гиперурикемию, предотвращают мочекислую нефропатию, но не влияют на неврологические проявления болезни.
Смотрите также:
