Псевдогипопаратиреоз типа IA у детей
К этому типу относятся большинство больных с псевдогипопаратпреозом. В его основе лежит дефект гена альфа-субъединицы стимудяторного белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды ( Gsальфа ). После взаимодействия ПТГ со своими рецепторами на поверхности клеток этот белок необходим для активации образования цАМФ. Документированы различные мутации гена Gsальфа , расположенного на хромосоме 20 ( 20q13,2 ). Дефицит субъедииицы Gsальфа представляет собой генерализованный клеточный дефект, обусловливающий сочетание псевдогипопаратиреоза типа IA с другими эндокринными нарушениями. Такой дефект наследуется как аутосомно-доминантный признак , а редкость его передачи от отца к сыну относят на счет сниженной фертильности мужчин.
Основной жалобой при первом обращении к врачу является тетания . Больные дети выглядят коренастыми и круглолицыми ; обычно наблюдается низкорослость и брахидактилия с ямочками на тыльной стороне кистей рук . Реже всего поражается II пястная кость, вследствие чего указательный палец бывает длиннее среднего . Возможны и другие нарушения скелета, такие как укорочение и расширение пальцевых фаланг , искривление, экзостозы и утолщение костей свода черепа . В подкожной клетчатке часто находят отложения кальция и участки окостенения. При поздней диагностике обнаруживается умеренная умственная отсталость , кальцификация базальных ганглиев и катаракта .
У некоторых больных с типичными анатомическими признаками псевдогипопаратиреоэа и сниженной активностью белка Gsaльфа уровень кальция и фосфора в сыворотке крови нормальный, но содержание ПТГ значительно повышено. В таких случаях диагностируют псевдопсевдогипопаратиреоз . С возрастом у этих больных часто все же развивается гипокальциемия . В одной и той же семье встречаются больные как с обычным псевдогипопаратиреозом, так и псевдопсевдогипопаратиреозом, причем мутации белка Gsa у них одинаковы. Факторы, определяющие появление клинически явной гипокальциемии лишь у небольшого числа больных, неизвестны. Некоторые данные позволяют предполагать, что в случае псевдопсевдогипопаратиреоза мутации Gsльфа наследуются по отцовской линии, а в случае заболевания типа 1A - по материнской. Геномный импринтинг может быть тканеспецифическим.
При мутациях белка Gsльфа кроме резистентности к ПТГ возможно снижение чувствительности и других связанных с G-белком рецепторов (например, рецептора ТТГ, гонадотропинов, глюкагона), что приводит к соответствующим биохимическим нарушениям. Клинический гипотиреоз развивается редко, но базальный уровень ТТГ и его реакция на тиролиберин повышены. Известны случаи, когда псевдогипопаратиреоз типа IA у грудных детей выявлялся при обнаружении повышенного уровня Т4 и ТТГ в ходе массового обследования на врожденный гипотиреоз . У взрослых часто нарушена функция половых желез: отсутствуют вторичные половые признаки , отмечаются аменорея , олигоменорея и бесплодие . В основе любого из этих нарушений может лежать недостаточный синтез цАМФ вследствие дефекта Gsaльфа, но неясно, почему в таких случаях гораздо реже снижается чувствительность к другим гормонам (например, к АКТГ и вазопрессину ), рецепторы которых также связаны с G-белком .
Уровень кальция в сыворотке крови снижен, а фосфора и щелочной фосфатазы - повышен. Диагноз подтверждается резким ослаблением реакции фосфата и цАМФ мочи на внутривенное введение синтетического фрагмента (1-34) человеческого ПТГ ( терипаратида ацетата ), но в США это вещество больше не продается. Окончательный диагноз требует выявления мутации гена G-белка.
Тип IA с преждевременным половым развитием. Описано 2 случая псевдогипопаратиреоэа у мальчиков с ложным преждевременным половым развитием . В обоих случаях обнаружена температурозависимая мутация гена Gs-белка : при нормальной температуре тела (37*С) этот белок распадался, что и обусловливало проявления псевдогипопаратиреоза, по в яичках, где температура ниже (33*С), мутация приводила к конститутивной активации рецептора ЛГ и преждевременному половому развитию .
Смотрите также:
