Синдром резистентности к андрогенам
Резистентность к андрогенам - наиболее распространенная форма мужского псевдогермафродитизма . Полагают, что ее частота составляет 1:20000 генетических мальчиков. В основе этой гетерогенной группы Х-сцепленных нарушений лежат более 150 разных дефектов гена андрогенного рецептора , расположенного на хромосоме X ( Xq11-12 ). Выявлены одиночные точечные мутации с заменой аминокислот в белке, образование стоп-кодонов , сдвиги рамки считывания и преждевременное окончание транскрипции , делеции гена и мутации мест сплайсинга .
Клинические проявления. Фенотип больных с мужским набором хромосом ( 46,XY ) и резистентностью к андрогенам может быть женским (при полной резистентности), мужским с различной степенью нарушения строения наружных половых органов и недостаточной вирилизацией (при частичной резистентности или, например, при синдроме Рейфенштейна ) или полностью мужским. Во всех случаях больные остаются бесплодными . Помимо нормального набора хромосом у таких детей, как правило, обнаруживаются яички и нормальный или повышенный уровень тестостерона в сыворотке крови.
При полной резистентности к андрогенам генетические мальчики при рождении выглядят девочками; соответственно определяется и пол воспитания. Наружные половые органы имеют женское строение. Влагалище оканчивается слепо, матка отсутствует. Примерно в 1/3 случаев с одной или обеих сторон присутствуют остатки маточных труб. Яички, состоящие в основном из извитых семенных канальцев, обычно остаются в брюшной полости, но могут спускаться в паховые каналы. Описаны случаи паховых грыж, в которых находились яички, у фенотипических девочек-близнецов. В период полового созревания молочные железы у них развивались нормально, но менструации и половое оволосение отсутствовали. Несмотря на резко выраженную врожденную недостаточность андрогенных эффектов, окончательный рост больных был соизмерим с нормальным мужским ростом.
В зрелом возрасте яички больных вырабатывают нормальное для мужчин количество тестостерона и дигидротестостерона . Отсутствие половой дифференцировки по мужскому типу объясняется нарушением реакции на андрогены, а мюллеровых протоков - нормальной продукцией фактора их регрессии. Выпадение андрогенных эффектов обусловлено резистентностью клеток к эндогенному или экзогенному тестостерону.
В препубертатном возрасте эта патология часто выявляется при грыжесечении, когда у фенотипических девочек в паховых каналах неожиданно находят яички. Резистентность к андрогенам обнаруживается примерно у 1-2% девочек с паховыми грыжами . В грудном возрасте на эту патологию может указывать повышенный уровень гонадотропных гормонов в плазме. В зрелом возрасте жалуются в основном на аменорею . У детей препубертатного возраста резистентность к андрогенам следует отличать от других форм полной феминизации при кариотипе 46,XY - дисгенезии гонад ( синдром Суайра ), истинной агенезии яичек , аплазии клеток Лейдига (включая дефекты рецептора ЛГ ) и недостаточности 17-кетостероидредуктазы . Все эти синдромы, в отличие от полной резистентности к андрогенам, характеризуются низким уровнем тестостерона в любом возрасте и отсутствием реакции на ХГЧ до периода полового развития. У новорожденных с полной резистентностью к андрогенам наружные половые органы имеют женское строение, но при частичной резистентности их строение может быть различным: от промежностно-мошоночиых гипоспадий, раздвоенной мошонки и крипторхизма до клиторометалии и сращения половых губ. Некоторые формы частичной недостаточности к андрогенам носят названия отдельных синдромов. Неполная вирилизация при синдроме Рейфенштейна характеризуется гипогонадизмом , тяжелыми гипоспадиями и гинекомастией . К таким патологиям относятся также синдром Жильбера-Дрейфуса и синдром Лабса . Во всех этих случаях обнаружены мелкие мутации гена рецептора андрогенов .
Диагностика. В грудном возрасте диагностировать частичную резистентность к андрогенам особенно трудно. При достаточно выраженной вирилизации подозрения возникают лишь в пубертатном возрасте, когда не начинается рост волос на лице, не меняется голос и развивается гинекомастия. Характерны азооспермия и бесплодие . Дефекты рецептора андрогенов все чаще выявляются у бесплодных взрослых мужчин с маленькими половым членом и яичками. В большой китайской семье, у некоторых членов которой наблюдалась гинекомастия и/или гипоспадия, были найдена мутация, приведшая к замене одной аминокислоты в структуре андрогенового рецептора.
Лечение и прогноз. У больных с полной резистентностью к андрогенам и, несомненно, женской половой ориентацией яички следует удалять сразу же после их обнаружения. Операцию в таких случаях, как и у больных с дисгенезией гонад при наличии Y-хромосомы , можно проводить лапароскопически. Примерно у 30% больных к 50-летнему возрасту развиваются злокачественные опухоли яичек (обычно - дисгерминомы ). В ряде случаев дисгерминомы развивались у девочек-подростков. В пубертатном возрасте показана заместительная терапия эстрогенами .
У фенотипических девочек с неудаленными до пубертатного возраста яичками молочные железы развиваются нормально. Эстрадиол у них синтезируется под действием ароматазы . Определенную роль в феминизации играет и отсутствие андрогенных эффектов.
При частичной резистентности к андрогенам очень трудно выбрать способы психотерапии и хирургических вмешательств. Они зависят в основном от фенотипа больных. Резистентность к андрогенам сопровождается остеопенией .
Как показывают результаты молекулярных анализов, фенотип больных может отчасти зависеть от соматического мозаицизма гена рецептора андрогенов. Так, у больной с кариотипом 46,XY и стоп-кодоном в экзоне 1 этого гена наблюдались признаки вирилизации (оволосение лобка и увеличение клитора), а при тщательном исследовании были обнаружены аллели дикого типа. Мозаицизм сдвигает фенотип в сторону большей вирилизации, чем можно было бы ожидать на основании присутствия в генотипе только мутантного аллеля.
Генетическое консультирование во всех этих случаях сталкивается с большими трудностями. Помимо того, что фенотип не коррелирует с генотипом, в таких семьях часто (27%) обнаруживаются новые мутации гена рецептора андрогенов.
О тяжести рецепторного дефекта можно судить по степени снижения уровня глобулина, связывающего половые гормоны , после экзогенного введения андрогенов ( станозолола ). Описаны случаи успешного использования андрогенов при мутациях, приводящих к дефектам ДНК-связывающего и лиганд-связывающего домена рецептора андрогенов.
Мутации гена андрогенного рецептора выявлены также у больных со спинальной амиотрофией и бульбарным параличом , у которых в возрасте 20-50 лет обычно отмечаются атрофия яичек , бесплодие , гинекомастия , а также повышение уровней ЛГ , ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови. Мутации этого гена обнаружены и при раке предстательной железы .
Смотрите также:
