Лимфоидный лейкоз и лимфома: цитогенетика и молекулярная биология
На фоне скромных успехов в изучении этиологии острых лимфобластных лейкозов и лимфом достижения в раскрытии молекулярных механизмов патогенеза этих новообразований выглядят впечатляюще. При многих из них выявлены хромосомные аберрации ( табл. 113.2 и табл. 113.3 ). Установлено, что в результате ряда характерных транслокаций гены, которые в норме регулируют синтез легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов сливаются с генами, регулирующими активацию и пролиферацию клеток. Таким образом, процессы пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов оказываются под контролем онкогенов .
Лучше всего изучены транслокация t(8;14) и различные варианты транслокации t(2;8) и транслокации t(8;22) , которые встречаются более чем в 90% случаев лимфомы Беркитта и в части случаев острых пре-В-лимфобластных лейкозов . При этих транслокациях онкоген MYС на 8-й хромосоме сливается, соответственно, с геном тяжелой цепи иммуноглобулинов на 14-й хромосоме , геном легкой каппа-цепи иммуноглобулинов на 2-й хромосоме или геном легкой лямбда-цепи иммуноглобулинов на 22-й хромосоме . Все перечисленные транслокации вызывают избыточную экспрессию онкогена MYC .
Другой пример - транслокация t(14;18) . Ее выявляют примерно у 85% больных лимфомами из клеток центра фолликула и у 25% больных диффузными В-крупноклеточными лимфомами . Транслокация t(14;18) приводит к слиянию гена BCL2 на 18-й хромосоме с геном тяжелой цепи иммуноглобулинов на 14-й хромосоме . В результате транслокации образуется избыток белка Всl2 , который блокирует апоптоз . Блокада апоптоза продлевает жизнь клетки, что способствует накоплению в ней мутаций. В экспериментах на трансгенных мышах показано, что избыточная экспрессия гена BCL2 в В-лимфоцитах приводит к развитию своеобразного доброкачественного поликлонального лимфопролиферативного синдрома . Эти данные позволяют предположить, что нарушения экспрессии гена BCL2 играют ключевую роль в патогенезе лимфом из клеток центра фолликула .
Ген тяжелой цепи иммуноглобулинов , который расположен на 14-й хромосоме , участвует и в других транслокациях. В одну из них вовлечен ген BCL1 , расположенный на 11-й хромосоме (сегмент 11q13.3).
Транслокация t(11;14) характерна для лимфомы из клеток мантийной зоны ; она приводит к избыточной продукции циклина D1 , участвующего в регуляции клеточного цикла.
В другой транслокации, характерной для части диффузных В-крупноклеточных лимфом , участвует ген BCL6 , который, по-видимому, является онкогеном . Ген BCL6 расположен на 3-й хромосоме (сегмент 3q27) и кодирует белок Всl6, гомологичный факторам транскрипции и содержащий цинковые пальцы . Полагают, что белок Всl6 способен активировать гены, регулирующие клеточный цикл .
Характерная для анапластических крупноклеточных лимфом транслокация t(2;5) приводит к слиянию гена нуклеофосмина (NPM1) , расположенного на 5-й хромосоме в сегменте 5q35, с геном ALK (геном тирозинкиназы), расположенным на 2-й хромосоме в локусе 2р23. В результате образуется химерный белок Npml-Alk , состоящий из нуклеофосмина (ядрышкового фосфопротеида) и тирозинкиназы анапластической крупноклеточной лимфомы .
Примерно в 30% случаев острого пре-В-лимфобластного лейкоза взрослых выявляют транслокацию t(9;22) . Она приводит к образованию химерного белка, обладающего тирозинкиназной активностью, - p190BCR-ABL1 или p210KR-ABL1 .
Транслокации с участием сегмента 11q23, где расположен ген MLL (он же ген ALL1 ), выявляют примерно у 5% больных острым пре-В-лимфобластным лейкозом взрослых. Они сопровождаются образованием аномальных ДНК-связывающих белков. Выявляют эти транслокации и у больных вторичными острыми миелоидными лейкозами , получавших лечение эпиподофиллотоксинами ( этопозидом , тенипозидом ).
При острых пре-В-лимфобластных лейкозах взрослых встречается также транслокация t(1;19) .
Примерно у половины больных острыми Т-лимфобластными лейкозами выявляют транслокации с участием генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов (локусы 14q11, 7q34). Последние, подобно транслокациям с участием генов иммуноглобулинов, ведут к избыточной продукции некоторых факторов транскрипции.
Смотрите также:
