Пероксисомные болезни: общие сведения
Пероксисомные болезни - группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением либо структуры пероксисом , либо функции одного из ферментов, в норме локализованных в этих клеточных органеллах, в которых осуществляются окисление жирных кислот с длинной цепью, синтез желчных кислот , холестерина , а также эфиросодержащих липидов , участвующих в построении миелиновой оболочки нервных волокон, метаболизме фетановой кислоты и т.д.
Такие дефекты, обусловливающие тяжелую детскую патологию, встречаются чаще и имеют более широкий фенотипический спектр, чем полагали раньше.К этой группе относятся синдром Цельвегера , ризомелическая точечная остеохондродисплазия , неонатальная адренолейкодистрофия , болезнь Рефсума (младенческая форма), акаталазия и др. К концу 90-х описано 18 нозологических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных генными мутациями. Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически болезни проявляются в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.
Различают 3 типа пероксисомных болезней:
1) генерализованные с измененным числом пероксисом (пример - синдром Цельвегера );
2) с неизмененным числом пероксисом и нарушением нескольких биохимических функций (пример - Цельвегер-подобный синдром );
3) с неизмененным числом пероксисом и нарушением единственной биохимической функции (пример - болезнь Рефсума ).
Этиология. Пероксисомные болезни объединяют в две большие группы ( табл. 134.1-1 ). При пероксисомных болезнях группы А, связанных с нарушением биогенеза пероксисом, основной дефект кроется в транспорте необходимых белков в эти органеллы. При пероксисомных болезнях группы Б нарушена функция того или иного пероксисомного фермента.
Пероксисомы присутствуют во всех клетках, за исключением зрелых эритроцитов. В этих окруженных однослойной мембраной органеллах локализуется более 50 ферментов. Одни из них участвуют в образовании и разрушении перекиси водорода , другие - в обмене липидов и аминокислот . Большинство пероксисомных ферментов изначально синтезируются в зрелой форме на свободных полирибосомах и поступают в цитоплазму. Белки, предназначенные для пероксисом, содержат направляющие аминокислотные последовательности ( PTS - peroxisome targeting sequences). Большинство пероксисомных матриксных белков содержит на С-конце молекулы PTS1 - специфическую последовательность из трех аминокислот. Для проникновения в пероксисомы ферментов, участвующих в обмене плазмалогена и разветвленных аминокислот, необходима N-концевая последовательность PTS2 . Доставка ферментов в пероксисомы осуществляется посредством сложной серии реакций с участием не менее 23 разных белков, называемых пероксинами и кодируемых группой генов РЕХ . В табл. 134.1 перечислены гены РЕХ, дефекты которых лежат в основе заболеваний человека.
Эпидемиология. За исключением сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофии (X-АЛД) , все пероксисомные болезни, перечисленные в табл. 134.1-1 , наследуются по аутосомно-рецессивному типу . Наиболее распространена именно Х-АЛД, которая встречается с частотой 1:17000. Суммарная частота всех остальных пероксисомных болезней составляет 1:50000.
Патофизиология. Патогномоничным признаком нарушения биогенеза пероксисом является сутствие или уменьшение количества пероксисом в клетках. При большинстве патологий эти органеллы выглядят как мешочки, состоящие только из мембранных белков без матрикса (так называемые тени пероксисом). Такие нарушения сказываются на состоянии многих органов. Наблюдаются резкие и характерные дефекты миграции нейронов , микроузелковый цирроз печени , кисты почек , точечные хондродисплазии , помутнение роговицы , катаракта , глаукома и ретинопатия , врожденные пороки сердца и дизморфические проявления .
Патогенез. В основе перечисленных симптомов лежит, по всей вероятности, именно нарушение биогенеза пероксисом, сопровождающееся недостаточностью множества ферментов. Эти ферменты синтезируются в клетке, но, не попадая в пероксисомы, быстро разрушаются. Неясно, однако, каким образом нарушенные функции пероксисом приводят к столь многочисленным и разнообразным патологическим изменениям в организме.
Признаки нарушения биогенеза пероксисом, выявляемые при лабораторных исследованиях:
- Снижение числа и полное отсутствие пероксисом.
- Присутствие каталазы в цитозоле.
- Нарушение синтеза и снижение тканевого уровня плазмалогенов.
- Нарушение окисления и чрезмерное накопление жирных кислот с очень длинной цепью.
- Нарушение окисления и зависимое от возраста накопление фитановой кислоты .
- Нарушение некоторых этапов образования желчных кислот и накопление промежуточных продуктов их синтеза.
- Нарушение окисления и накопление L-пипеколиновой кислоты .
- Повышенная экскреция дикарбоновых кислот с мочой.
Смотрите также:
