Мутация и их значение: краткая информация
Специалисты в области медицинской генетики занимаются исследованием изменений генома человека. В основе этих изменений лежат мутации, или изменение нуклеотидных последовательностей ДНК. Мутации могут возникать в каждой клетке тела. При появлении мутаций в соматических клетках существует риск развития рака , мутации в половых клетках повышают риск появления потомства со структурными или функциональными аномалиями, переданными по наследству. Многие мутации являются доброкачественными или молчащими, другие мутации обусловливают различную тяжесть генетических заболеваний ( полиморфизм ), третьи - приводят к развитию тяжелых последствий.
Знание некоторых распространенных типов мутаций позволяет лучше понять патогенез многих наследственных заболеваний ( рис. 27.3 ).
Замена или модификация одной пары оснований ( точечная мутация ) может привести к одному из следующих последствий:
1) замены аминокислоты в синтезируемом белке не происходит, так как мутация возникла в функционально неактивной части генетического кода ( молчащая мутация );
2) происходит замена аминокислоты ( миссенс-мутация ),
3) в результате мутации образовался стоп-кодон , что приводит к преждевременной остановке трансляции и прерыванию синтеза полипептида ( нонсенс-мутация ).
Вторую основную категорию мутаций составляют делеции и вставки , в этих случаях одно или несколько пар нуклеотидных оснований выпадают из молекулы ДНК или встраиваются в нее. Если мутация связана с появлением лишнего или потерей одного или нескольких (в числе, не кратном трем) луклеотидов, возникает мутация со сдвигом рамки считывания . В результате, начиная с данного места, триплетный код нарушается, изменяются все кодоны , расположенные ниже места мутации, что приводит к cущественным изменениям структуры синтезируемого белка.
Третья распространенная форма мутаций включает тандемный повтор нуклеотидных последовательностей ДНК . Некоторые гены содержат длинные серии идентичных повторов триплетов, например CGGCGGCGGCGGCGG и т.д. По неизвестной причине многие из этих генов имеют тенденцию к резкому увеличению количества повторов в определенных ситуациях: во время мейоза или на ранних стадиях развития плода. В этих случаях ген инактивируется (путем метилирования ), что приводит к выраженному дефициту или отсутствию кодируемого белка. Оказалось, что многие заболевания человека сопровождаются увеличением числа повторов триплетов (экспансией) ( табл. 27.1 ).
Мутации можно подразделить на вызывающие увеличение функции или потерю функции. Мутации первого типа могут приводить к повышению способности белковой молекулы к выполнению одной или нескольких нормальных функций или, что бывает чаще, к гиперэкспрессии или неадекватной экспрессии продукта гена. Такие мутации наиболее часто приводит к развитию аутосомно-доминантных заболеваний . Болезнь Шарко-Мари-Тута, тип 1A , или перонеальная мышечная атрофия - наиболее распространенная форма хронической периферической невропатии детского возраста - возникает в результате дупликации гена периферического миелинового белка 22 , приводящей к гиперэкспрессии генного продукта. При ахондроплазии , наиболее распространенной скелетной дисплазии с укорочением конечностей , мутация этого типа приводит к усилению функции нормального белка. Ахондроплазия возникает в результате мутации в рецепторе 3 фактора роста фибробластов , которая приводит к активации рецептора даже в отсутствие фактора роста фибробластов. Мутации с потерей функции часто наблюдаются при аутосомно-рецессивных заболеваниях при которых снижение ферментативной активности на 50% у гетерозиют не приводит к нарушению нормальной функции. С другой стороны, мутации этого типа могут приводить к развитию состояний, при которых синтез 50% продукта гена оказывается недостаточным для сохранения нормальной функции ( гаплоидная недостаточность ). Мутации, вызывающие потерю функции, могут оказывать доминантное негативное действие, если активность аномального белкового продукта препятствует функционированию нормального белка.
Другая категория мутаций может включать появление новых свойств у синтезируемого белка без изменения его нормальных функции. При серповидноклеточной анемии замена аминокислоты в молекуле гемоглобина не влияет на способность белка к транспорту кислорода. Однако в условиях дезоксигенации цепи серповидного гемоглобина агрегируют и формируют волокна, деформирующие эритроциты. Последняя категория мутаций приводит к аномальной экспрессии гена в пространстве и времени. Многие гены, вызывающие развитие злокачественные процессов ( онкогены ), являются нормальными регуляторами клеточной пролиферации во время эмбрионального развития. Однако при их экспрессии у взрослых и в тех клетках, в которых они обычно не экспрессируются, они могут способствовать развитию неопластических процессов.
Делеции могут варьировать по протяженности и, даже если они не видимы при цитогенетическом исследовании, могут вовлекать несколько генов, такие мутации часто обозначают термином " микроделеции ". Различные перестройки генетического материала могут приводить к развитию состояний, называемых смежными генетическими синдромами . Врач должен иметь в виду возможность этих заболеваний во всех случаях при выявлении необычного сочетания и многообразия клинических симптомов или при обнаружении дополнительных симптомов при уже известных состояниях. Например, в связи с близким расположением серии генов различные делеции на коротком плече Х-хромосомы у разных пациентов приводят к различным комбинациям следующих симптомов: ихтиоз , синдром Кальманна , альбинизм глаз , умственная отсталость , точечная хондродисплазия и низкий рост . Индивидуальная картина заболевания у пациента в каждом из этих случаев зависит от вовлечения определенных генов и от потери определенных нуклеотидных последовательностей ДНК при данных перестройках генов. Описано множество других смежных генетических синдромов человека , включая синдром Смит-Мадженис , синдром Рубинстайна-Тейби , синдром Ди-Джорджи и синдром Прадера-Вилли .
Такие хромосомные перестройки, как транслокации , также возникают в соматических клетках. Наиболее изучены хромосомные перестройки в лимфоидных клетках, некоторые перестройки необходимы для формирования функционального иммуноглобулина в В-клетках и антигенраспознающих рецепторов в Т-клетках . Крупные сегменты ДНК. которые кодируют вариабельные и консервативные области иммуноглобулина или Т-клеточного рецептора, физически объединяются на специфической стадии развития иммунокомпетентных лимфоцитов . Перестройки возникают во время развития линии лимфоидных клеток человека и приводят к широкому разнообразию иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов. Такие перестройки ДНК в постгерминативных клеточных линиях объясняют отсутствие двух людей, даже среди однояйцовых близнецов, которые полностью идентичны, так как в зрелых лимфоцитах каждого из них имеют место случайно возникающие перестройки ДНК.
Смотрите также:
