X-Сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункана)
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункана) наследуется рецессивно и наблюдается у мальчиков. При этом синдроме иммунная система в состоянии справиться с другими инфекциями, но заражение вирусом Эпштейна-Барр вызывает тяжелейшее заболевание. Большинство больных умирают в детстве от молниеносного инфекционного мононуклеоза , у остальных развиваются гипогаммаглобулинемия , В-клеточные лимфомы , апластическая анемия , агранулоцитоз . Иногда от инфекционного мононуклеоза умирают и больные, не имевшие явных нарушений иммунитета.
Этот синдром, называемый также болезнью Дункана (по имени семьи, в которой он был впервые выявлен), представляет собой Х-сцепленный рецессивный признак, характеризующийся нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр .
Генетика и патогенез. Поврежденный ген локализован на длинном плече Х-хромосомы (участок Xq23 ) и клонирован. Вначале его белковый продукт был назван SAP (SLAM-ассоциированный протеин), но позднее получил официальное название SH2D1A . SLAM (signaling lymphocyte activation molecule - сигнальная молекула активации лимфоцитов) представляет собой молекулу адгезии . Инфекционные агенты и другие стимуляторы ускоряют ее синтез в Т-лимфоцитах и В-лимфоцитах. SH2D1A активно экспрессируется на тимоцитах , а также Т-клетках (преимущественно на Th1 ) и NK-клетках периферической крови. Неясно, присутствует ли он в В-лимфоцитах. Таким образом, хотя при болезни Дункана часто наблюдается недостаточность антител, на самом деле основной дефект затрагивает Т- и NK-клетки.
SH2D1A конкурирует с SHP-2 за связывание с белком SLAM и, таким образом, выступает в роли регуляторной молекулы. Отсутствие SH2D1A обусловливает неконтролируемую цитотоксическую реакцию Т-лимфоцитов при заражении вирусом Эпштейна-Барр . От белка SH2D1A зависит и экспрессия молекулы 2В4 на NK-клетках. Нарушение активации NK-клеток, опосредованное этой молекулой, также играет роль в нарушении иммунитета при болезни Дункана.
Клинические проявления. Болезнь проявляется у мальчиков лишь после заражения вирусом Эпштейна-Барр, обычно до 5-летнего возраста. Различают три основных ктинических фенотипа:
- 1) молниеносный, часто смертельный инфекционный мононуклеоз (50% случаев),
- 2) преимущественно В-клеточные лимфомы (25%) и
- 3) приобретенную гипогаммаглобулинемию (25%).
Продукция антител к ядерному антигену вируса Эпштейна-Барр резко снижена, тогда как антитела к капсидному антигену этого вируса могут даже значительно превышать норму.
Прогноз неблагоприятен: 70% больных мальчиков погибают до 10-летнего возраста. Известно только 2 случая, когда больные жили более 40 лет.
В отсутствие заболевания в семейном анамнезе диагноз до появления осложнений установить трудно, поскольку больные не предъявляют каких-либо жалоб. В пораженных же семьях болезнь у мальчиков можно диагностировать с помощью анализа ДНК еще до первичного заражения вирусом. Примерно 50% из ограниченного числа больных, перенесших трансплантацию HLA -идентичного нефракционированного костного мозга, в настоящее время продолжают жить и признаки заболевания у них отсутствуют.
Обнаружено 2 семьи, в каждой из которых у мальчиков по одной линии наследования была выявлена ОВГГГ , а по другой - молниеносный инфекционный мононуклеоз . Однако у всех больных по каждой из линий наследования, несмотря на разный клинический фенотип, имелась одна и та же мутация гена SH2D1A . Поэтому у любого мальчика с диагнозом ОВГГГ, особенно при наличии в семье нескольких больных мужского пола, следует подозревать Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром.
Смотрите также:
