Дифференцировка половых желез в эмбриогенезе
Недифференцированные половые железы образуются из утолщения половых тяжей вблизи того участка, из которого формируются почки и корковое вещество надпочечников . На 6-й неделе беременности эти утолщения у плода уже содержат зародышевые клетки , клетки стромы (предшественники клеток Лейдига в яичках , клетки внешней оболочки фолликулов в яичниках ) и поддерживающие клетки , из которых в яичках образуются клетки Сертоли , а в яичниках формируется гранулярный слой (zona granulosa). В отсутствие фактора развития яичка , кодируемого геном SRY (участок Y-хромосомы , определяющий пол), закладки половых желез трансформируются в яичники .
Для нормального развития яичников необходим набор хромосом 46,XX . Гены, определяющие развитие яичников, расположены как на длинных, так и на коротких плечах Х-хромосом . Экспрессию мужских генов подавляет продукт гена DAX1 , расположенного в локусе DSS (дозочувствительный/полизменяющий). Этот ген кодирует белок, принадлежащий к суперсемейству ядерных рецепторов . Дефект гена DAX1 обусловливает Х-сцепленную врожденную гипоплазию надпочечников и вторичный гипогонадизм . Ген DAX1 действует путем связывания ядерного рецептора SF1 (фактора стероидогенеза-1) . In vitro экспрессия DAX1 усиливается белковым продуктом гена WNT4 , что должно еще больше подавлять развитие клеток Лейдига . Белки WNT (секретируемые лиганды ) через свои рецепторы активируют внутриклеточные сигнальные пути и тем самым участвуют в регуляции экспрессии генов , поведения клеток, их полярности и способности к адгезии . Половая дифференцировка может зависеть и от альтернативного сплайсинга РНК , продукта гена WT1 ( опухоль Вильмса типа 1 ). С мутациями этого гена ассоциирован синдром Денниса-Дрэша (ранняя ХПН , аномальные наружные половые органы , нефробластома ). Гаплонедостаточность одной из форм гена WT1 (с кодонами трех аминокислот - KTS ) определяет дисгенезию гонад у больных с синдромом Фрейзера (позднее начало прогрессирующей гломерулопатии и дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY ). В нормальном развитии яичников и яичек принимают участие и аутосомные гены. Ряд форм дисгенезии гонад ассоциируется с аномалиями хромосом. Так, делеция короткого плеча Х-хромосомы лежит в основе типичных соматических проявлений синдрома Тернера .
Для формирования яичек необходима Y-хромосома ; ее короткое плечо определяет направление развития пола. В этом локусе расположен ген, кодирующий фактор развития яичка , который был клонирован и получил название SRY . В процессе мейоза мужских половых клеток хромосомы X и Y расходятся таким образом, что в одном и том же сперматозоиде находится либо та, либо другая хромосома. Основная часть Y-хромосомы содержит специфические последовательности ДНК, не имеющие гомологов в Х-хромосоме . Однако в ее минорной части присутствуют общие с Х-хромосомой последовательности, и в пределах этого участка происходит конъюгация обеих хромосом и рекомбинация их генов . Таким образом, гены данных участков половых хромосом ведут себя подобно аутосомным генам и поэтому называются псевдоаутосомными генами . Ген SRY локализуется в области размером 35 тыс. пар оснований, проксимальнее крнъюгациопного и рекомбинационного (псевдоаутосомного) участка Y-хромосомы. Он кодирует негистоновый белок, принадлежащий к группе HMG-белков (белков с высокой электрофоретической подвижностью). Этот белок может быть регулятором транскрипции других генов, участвующих в процессах половой дифференцировки. К ним относится SOX9 - SRY-подобный ген (локализованный на хромосоме 17 и содержащий общий со SRY мотив - HMG-бокс 9 ), дефект которого обусловливает реверсию пола и кампомелическую дисплазию . К таким генам также относятся:
а) SF1 (ген фактора стероидогенеза-1 ), расположенный на хромосоме 9 ( 9q33 ); WT1 (ген опухоли Вильмса ), особенно его KST -изоформа, локализованная на хромосоме 11 ( 11p13 ) и необходимая для ранних этапов развития половых желез, надпочечников и почек;
б) FGF9 (ген фактора роста фибробластов-9 );
в) GATA4 ;
г) XH2 .
Если рекомбинация генов распространяется за пределы псевдоаутосомной области, то Х- и Y-xpoмосомы обмениваются и своими специфическими последовательностями. Такие аберрантные рекомбинации приводят к попаданию SRY в Х-хромосому (и тогда рождаются мальчики с кариотипом XX ) либо к потере SRY Y-хромосомой (и тогда рождаются девочки с кариотипом XY ). Фактор развития яичка (SRY) действует как регулятор транскрипции, стимулирующий пролиферацию клеток , переход интерстициальных клеток из соседней первичной почки в половой тяж, а также дифференцировку клеток Сертоли . Последние пространственно упорядочивают развитие гормонсекретирующих и зародышевых клеток и вырабатывают фактор регрессии мюллеровых протоков .
Смотрите также:
