Повышение свертываемости крови и тромбозы
Синдром Труссо , проявляющийся множественными и мигрирующими венозными тромбозами при злокачественных новообразованиях, описан в 1865 г. Вариантами этого синдрома, по-видимому, являются также быстро прогрессирующие перемежающаяся хромота и ИБС у онкологических больных .
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ. Общая частота тромбозов при злокачественных новообразованиях составляет 10-15%; наиболее часто тромбозы возникают после операций. Примерно у 3% больных с венозными тромбозами (обычно в первые 6 мес) выявляется опухоль. ТЭЛА обнаруживают на аутопсии приблизительно у половины больных с диссеминированными опухолями, причем у 1-15% из них ТЭЛА была диагностирована раньше, чем опухоль. Тромбозы часто наблюдаются при миелопролиферативных заболеваниях , опухолях ЖКТ , опухолях легкого и опухолях яичников ; при раке поджелудочной железы классический синдром Труссо встречается лишь в 7% случаев.
ПАТОГЕНЕЗ.
I. Основные механизмы:
- Секреция двух прокоагулянтов - ракового прокоагулянта и тканевого фактора . Тканевой фактор вырабатывается клетками многих солидных опухолей и бластами ; он образует с фактором VIIa комплекс, активирующий фактор IX и фактор X . Раковый прокоагулянт является цистеиновой протеазой, которая вызывает прямую активацию фактора X и в нормальных тканях отсутствует.
- Приобретение эндотелием прокоагулянтных свойств под действием провоспалительных цитокинов, особенно ФНО и ИЛ-1 , которые вызывают появление тканевого фактора на поверхности эндотелиальных клеток и макрофагов . Тканевой фактор повышает также синтез фактора роста эндотелия опухолевыми клетками.
- Активация тромбоцитов вследствие их взаимодействия с клетками опухоли или клональных нарушений (при миелопролиферативных заболеваниях ).
- Различные неспецифические лабораторные отклонения: тромбоцитоз , маркеры активации тромбоцитов, повышение уровня фактора V , фактора VIII , фактора IX и фактора XI , фибриногена , маркеры тромбинемии, снижение уровня антитромбина III , замедление фибринолиза .
- Отложения фибрина и тромбоцитов на митральном и аортальном клапанах с развитием марантического эндокардита и эмболиями . В отсутствие лихорадки шумы в сердце выслушиваются менее чем в трети случаев. Вегетации размером менее 2 мм с помощью трансторакальной ЭхоКГ не выявляются.
- Местные нарушения кровотока (из-за сдавления опухолью тканей и сосудов), способствующие тромбозам . Прорастание сосудов опухолью сопровождается обнажением коллагена и базальной мембраны, запускающим механизмы свертывания. Ангиогенез в опухоли активирует тромбоциты и фактор XII .
II. Сопутствующие факторы (пожилой возраст, длительный постельный режим, инфекции, операции, лекарственные средства) способствуют тромбообразованию.
III. Противоопухолевая терапия. Риск тромбозов повышают тамоксифен , аспарагиназа , большие дозы эстрогенов и высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга . Многие цитостатики могут вызвать тромбозы и эмболии, но частота этих явлений и их механизмы неясны.
Монотерапия тамоксифеном повышает риск тромбозов всего в 1,5-2 раза, но при сочетании с цитостатиками, особенно в пременопаузе, опасность значительно возрастает. Еще выше риск при устойчивости фактора V к активированному протеину С ( лейденская мутация ) или мутации G20210A гена протромбина .
ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ И ТЭЛА .
Диагноз тромбоза ставят клинически и подтверждают данными допплеровского исследования или флебографии. При сочетании венозного тромбоза, артериальных эмболий и шумов в сердце нужно исключить муцинозный рак .
Поиск опухоли показан при следующих нарушениях:
- Беспричинные тромбозы глубоких вен и ТЭЛА .
- Сочетание артериальных и венозных тромбозов .
- Рецидивирующие или множественные тромбозы .
- Тромбозы, не поддающиеся лечению антикоагулянтами .
- Сопутствующие паранеопластические синдромы .
Обследование при подозрении на опухоль у больных с тромбозами включает тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование (включая пальцевое ректальное и влагалищное исследование), общий и биохимический анализы крови (с определением активности ЛДГ ), общий анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь, исследования на РЭА и ПСА , рентгенографию грудной клетки. Показана КТ живота и малого таза.
Исследование свертывающей системы показано при первом случае венозного тромбоза или ТЭЛА у здорового человека для исключения наследственных дефектов, предрасполагающих к тромбозам. Проводятся следующие исследования:
- Поиск волчаночного антикоагулянта и антител к фосфолипидам.
- Определение уровня протеина С и антитромбина III .
- Определение уровня общего и свободного протеина S .
- Функциональные пробы на лейденскую мутацию , а при положительном результате - генетическое исследование.
- Выявление дисфибриногенемий : тромбиновое время, иммунологическое и функциональное определение уровня фибриногена.
- Определение уровня гомоцистеина плазмы.
- Выявление мутации G20210A гена протромбина .
РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ ТРОМБОЗЫ. Рецидивирующие тромбозы у онкологических больных лечить сложно, так как эффективность лечения часто низкая, а риск кровотечений высок.
1. Антикоагулянтная терапия. Назначают обычный гепарин в стандартных дозах (в/в), или в малых дозах (5000-10000 ед/сут п/к), или дозу подбирают по АЧТВ . Также применяют низкомолекулярные гепарины. Выбор определяется как клинической ситуацией, так и социальными факторами. Преимущества низкомолекулярных гепаринов связаны с возможностью амбулаторного лечения без контроля за показателями свертывания; через 8-12 сут переходят на прием варфарина . В тяжелых случаях низкомолекулярные гепарины некоторое время назначают одновременно с варфарином. При лечении обычным гепарином варфарин добавляют через сутки. При высоком риске кровотечений можно использовать малые дозы варфарина ( МНО поддерживают на уровне 1,4-1,9). При рецидиве тромбоза дозу можно повысить. Оптимальная длительность лечения у онкологических больных неизвестна.
2. Противопоказания к назначению антикоагулянтов:
- Наличие коагулопатии или источника кровотечения.
- Язвенная болезнь и другие язвы, недоступные для местного лечения.
- Недавнее кровоизлияние либо операция на глазах или ЦНС.
- Тяжелая артериальная гипертония , инфекционный эндокардит .
- Регионарная или спинномозговая анестезия; Т-образные дренажи.
- Беременность (при крайней необходимости используют гепарины , так как они хуже проникают через плаценту).
3. Кава-фильтр (обычно фильтр Гринфилда) устанавливают при противопоказаниях к антикоагулянтам. Он помогает предотвратить ТЭЛА , но риск рецидива тромбоза возрастает.
4. Эластичные чулки применяют, особенно после операции.
5. Удаление опухоли помогает справиться с тромбозами, но часто бывает невозможно.
6. Особенности антикоагулянтной терапии у онкологических больных. У обреченных больных главной целью терапии венозных тромбозов может быть не профилактика ТЭЛА, а предотвращение страданий, вызванных болями в конечностях и груди. Дозы варфарина при опухолях часто приходится корректировать, так как из-за плохого питания, нарушения функции печени, инфекций и назначения других лекарств (особенно антибиотиков) метаболизм препарата становится непредсказуемым. Порой лечение приходится приостанавливать из-за тромбоцитопении, вызванной химиотерапией.
Смотрите также:
