Аспарагиназа
EC 3.5.1.1 (L-аспарагиназа)
Катализирует освобождение амидного азота аспарагина в виде аммиака путем гидролитического отщепления аммиака ( Asp+H2O=NH4+Asp ). Реакция аналогична той, которая катализируется глутаминазой . Присутствует в тканях животных, растений и микроорганизм. Исследовалась возможность применения аспарагиназы и глутаминазы в качестве противоопухолевых агентов , поскольку некоторые опухоли проявляют аномально высокую потребность в глутамине и аспарагине.
Аспарагиназа ингибирует выработку целого ряда факторов свертывания .
Аспарагиназа - единственный фермент, используемый как противоопухолевое средство. Под ее действием истощаются внеклеточные запасы аспарагина , в которых нуждаются опухолевые и нормальные лимфоциты (поскольку сами почти не синтезируют аспарагин).
Аспарагиназа вызывает аллергические реакции , даже при первом введении препарата возможен анафилактический шок . Другие побочные эффекты - гепатотоксичность , панкреатит , тромбозы .
Показания: ОЛЛ .
Фармакология:
- Механизм действия: гидролизует аспарагин до аспарагиновой кислоты и, в меньшей степени, глутамин до глутаминовой кислоты . Истощая запас аспарагина, нарушает синтез белков и уничтожает клетки, не способные к его синтезу. Действует в периоде G1.
- Метаболизм: Т1/2 составляет 8-30 ч и не зависит от дозы. Метаболизм не зависит от функции печени и почек. С мочой почти не выводится.
Побочные действия:
- Дозолимитирующие: аллергические реакции ( крапивница , сыпь , лихорадка , озноб , ларингоспазм и бронхоспазм , анафилактический шок ), они возникают в течение 1 ч после лечения, обычно после нескольких введений, риск выше при интервалах между курсами более 1 мес и при в/в введении (по сравнению с в/м). Если лечение аспарагиназой из Escherichia coli помогает, но возникла аллергия, можно перейти на препарат из другого источника.
- Частые: поражение ЦНС возникает у 25-50% больных. Сонливость и оглушенность чаще возникают в первые дни лечения, проходят после его окончания и редко требуют отмены препарата. Геморрагический инсульт и ишемический инсульт - отсроченные осложнения, связанные с дисбалансом между свертыванием крови и фибринолизом . Тошнота , рвота и снижение аппетита возникают у 60% больных. Повышение активности печеночных ферментов (у 50% больных, обычно умеренное), панкреатит (10%). Нарушения гемостаза , обычно бессимптомные (хотя возможны тромбозы и ТЭЛА ), обусловлены снижением синтеза факторов свертывания, особенно фибриногена и антитромбина III . У 65% больных повышается уровень мочевины и аммиака, но это не связано с поражением почек. Гипергликемия .
- Редкие: угнетение кроветворения , понос , тяжелая почечная недостаточность , лихорадка .
Применение. Вначале проводят внутрикожную пробу (2 ME). При анафилактическом шоке вводят адреналин , 1 мг (раствор 1:1000), гидрокортизон , 100 мг, и дифенгидрамин , 50 мг; эти препараты должны быть под рукой при каждом введении аспарагиназы.
Форма выпуска: флаконы по 10000 ME.
Снижение дозы: при почечной недостаточности не требуется; при печеночной недостаточности и панкреатите применяют с осторожностью.
Дозы: 6000 МЕ/м2 в/м 3 раза в неделю в течение 3 нед (обычно в сочетании с винкристином и преднизоном ).
Лекарственные взаимодействия: блокирует действие метотрексата и ослабляет его токсичность.
Смотрите также:
