Пропионовая ацидемия у детей
Пропионовая кислота (недостаточность пропионил-KoA-карбоксилазы)образуется как промежуточный продукт распада изолейцина , валина , треонина , метионина , жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина . В норме под действием митохондриального фермента пропионил-KoA-карбоксилазы она превращается в метилмалоновую кислоту . Кофактором этого фермента служит биотин ( рис. 133.5 ). Фермент состоит из двух субъединиц (альфа и бета). Биотин связан с альфа-субъединицей.
Клинические проявления недостаточности пропионил-KoA-карбоксилазы неспецифичны. В большинстве случаев симптомы появляются в первые дни или недели жизни. Вялое сосание , рвота , снижение мышечного тонуса , заторможенность , обезвоживание и тяжелый ацидоз быстро приводят к коме и смерти. Примерно в 30% случаев наблюдаются судороги . Приступы могут повторяться при случайных инфекциях, запоре или диете с высоким содержанием белка. В дальнейшем часто отмечаются выраженная умственная отсталость и неврологические изменения - дистония , хореоатетоз , тремор и пирамидные симптомы . Реже психическая отсталость наблюдается в отсутствие острых приступов кетоза . В некоторых случаях приступы сменяются периодами нормально самочувствия. Тяжесть клинических проявлений у больных из одной и той же семьи может быть разной. В одной из семей заболевание было диагностировано у 5-летнего ребенка, тогда как у 13-летней сестры с той же степенью недостаточности фермента симптомы вообще отсутствовали. Причины столь широкого разнообразия фенотипов остаются неясными.
При лабораторном исследовании во время острых приступов выявляют тяжелый метаболический ацидоз с большим анионным интервалом , кетоз , нейтропению , тромбоцитопению и гипогликемию . Часто обнаруживается умеренная или выраженная гипераммониемия , причем концентрация аммиака в плазме обычно коррелирует с тяжестью состояния. Уровень аммиака необходимо определять еще до установления точного диагноза, чтобы всразу принять меры к устранению гипераммониемии. Полагают, что ее причиной служит угнетение карбамоилфосфатсинтетазы органической кислотой. Для больных с пропионовой ацидемией характерна гиперглицинемия . Повышенный уровень глицина в плазме и моче обнаруживается и при метилмалоновой ацидемии . Раньше оба этих состояния объединяли термином "гиперглицинемия с кетозом". У детей c пропионовой ацидемией заметно повышена концентрация пропионовой и метиллимонной кислоты (вероятно, вследствие конденсации пропионил-KoA с ацетоуксусной кислотой). В моче обнаруживаются также 3-гидроксипропионовая кислота, пропионилглицин и другие промежуточные продукты распада изолейцина (тиглиновая кислота, тиглиглицин и 2-метилацетоуксусная кислота). Между приступами содержание аммиака, глицина и упомянутых органических кислот в крови умеренно повышено. КТ и МРТ выявляют атрофию головного мозга , демиелинизацию и изменения бледного шара и базальных ганглиев , что является следствием инфарктов из-за нарушения мозгового кровообращения во время острых приступов. Такие осложнения ( метаболический инсульт ), которые служат основной причиной неврологических расстройств, встречаются и при других органических ацидемиях.
Пропионовую ацидемию необходимо дифференцировать от множественной недостаточности карбоксилаз ( рис. 133.6 ), при которой наблюдаются кожные изменения , а в моче помимо пропионовой кислоты большое количество молочной, 3-метилкротоновой и 3-гидроксиизовалериановой кислот. Гипераммониемия может указывать на генетический дефект ферментов мочевинного цикла , но при таких дефектах ацидоз обычно отсутствует ( рис. 132.1 ). Окончательный диагноз устанавливают на основании активности пропионил-KoA-карбоксилазы в лейкоцитах или культуре фибробластов.
Лечение острых приступов сводится к введению большого количества жидкости, устранению ацидоза и высококалорийному парентеральному питанию. Смеси для парентерального питания должны содержать минимальное количество белка (0,25 г/кг/сут), особенно аминокислот - предшественников пропионата. Для уменьшения его образования кишечной флорой сразу же назначают антибиотики ( неомицин или метронидазол внутрь). Необходимо также устранить запор. Пропионовая ацидемия может сопровождаться дефицитом карнитина , вероятно, вследствие потери с мочой пропионилкарнитина. Введение L-карнитина (внутрь 50-100 мг/кг/сут или внутривенно 10мг/кг/сут) нормализует окисление жирных кислот и уменьшает тяжесть ацидоза. При гипераммониемии необходимо принять меры к снижению уровня аммиака в крови. В очень тяжелых случаях для уменьшения уровня аммиака и других токсических соединений в крови проводят перитонеальный диализ или гемодиализ . Хотя при пропионовой ацидемии биотин помогает редко, во время первого приступа (когда еще не установлен диагноз) его все же следует применять (10 мг/сут внутрь).
Долговременная терапия включает низкобелковую диету (1,0-1,5 г/кг/сут) и введение L-карнитина (внутрь 50-100 мг/кг/сут). Белковое питание можно усилить (до 1,5-2,0 мг/кг/сут) за счет синтетических белков, лишенных предшественников пропионата ( изолейцина , валина , метионина и треонина ). Однако такая диета может привести к дефициту незаменимых аминокислот . Поэтому она должна содержать 50-75% натуральных белков. В некоторых случаях для устранения хронического ацидоза приходится постоянно вводить щелочи. Концентрация аммиака в крови между приступами, как правило, нормальная. Необходима профилактика инфекционных заболеваний и запора, которые могут провоцировать острые приступы. Диету и эффективность лечения следует тщательно контролировать по рН крови, содержанию аминокислот в ней, уровню пропионата и его метаболитов в моче и показателям роста ребенка.
Отдаленный прогноз требует осторожности. Острые приступы могут закончиться смертью. Нормальное психомоторное развитие не исключено, но у большинства детей, несмотря на правильное лечение, сохраняются такие неврологические нарушения, как дистония , хорея и пирамидальные симптомы . Это может быть следствием метаболических инсультов, развивающихся во время острых приступов.
Пренатальную диагностику осуществляют путем определения активности фермента в культуре амниоцитов и биоптатах ворсин хориона, а также с помощью определения метилцитрата в амниотической жидкости. Выявление мутантного гена в семьях и у плодов делает пренатальную диагностику более точной.
Пропионовая ацидемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу . Ее распространенность неизвестна. Ген альфа-субъединицы пропионил-KoA-карбоксилазы (PCCA ген) локализован на хромосоме 13 , а ген бета-субъединицы пропионил-KoA-карбоксилазы - на длинном плече хромосомы 3 . У больных из разных семей найдены мутации и того и другого гена.
Смотрите также:
