Гликогеноз типа I: общие сведения
Гликогеноз типа I (недостаточность глюкозо-6-фосфатазы или глюкозо-6-фосфаттранслоказы, болезнь Гирке).
Гликогеноз типа I - заболевание, описанное Гирке в 1929 г., однако ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 г. Гликогеноз типа I встречается у 1 из 200000 новорожденных. Заболеваемость мальчиков и девочек одинакова. Наследование аутосомно-рецессивное. При гликогенозе I типа клетки печени и извитых почечных канальцев заполнены гликогеном , однако эти запасы оказываются недоступными: об этом свидетельствует гипогликемия, а также отсутствие повышения уровня глюкозы в крови в ответ на адреналин и глюкагон. Обычно у этих больных развиваются кетоз и гиперлипемия , что вообще характерно для состояния организма при недостатке углеводов. В печени, почках и тканях кишечника активность глюкозо-6-фосфатазы либо крайне низка, либо вообще отсутствует.
Гликогеноз типа I - единственный тип гликогеноза, сопровождающийся выраженным лактатацидозом . Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск остеопении , а острая гипогликемия с ацидозом при длительном голодании может оказаться смертельной.
В основе гликогеноза типа I лежит полная или частичная недостаточность глюкозо-6-фосфорилазы в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. Эту болезнь разделяют на два подтипа: lа, при котором имеет место недостаточность глюкозо-6-фосфорилазы, и lb, при котором нарушена активность транслоказы, переносящей глюкозо-6-фосфат через мембрану митохондрий . В обоих случаях в печени нарушается превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу , у больных легко развивается гипогликемия натощак .
Гликогеноз типа I наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Ген глюкозо-6-фосфатазы расположен на хромосоме 17 ( 17q21 ), а ген транслоказы, переносящей глюкозо-6-фосфат через мембрану митохондрий - на хромосоме 11 ( 11q23 ). Наиболее часто встречающиеся мутации этих генов известны. Анализ ДНК позволяет выявлять носительство болезни Гирке и осуществлять ее пренатальную диагностику.
Клинические проявления. Гликогеноз типа I может проявляться гипогликемией и лактатацидозом у новорожденных, но чаще обнаруживается в 3-4-месячном возрасте, когда увеличивается печень и/или развиваются гипогликемические судороги . Характерные признаки - кукольное лицо с толстыми щеками , относительно тонкие конечности , низкорослость и выпяченный живот из-за гепатомегалии ; почки также увеличены , но размеры селезенки и сердца нормальные.
Отличительными чертами болезни Гирке являются гипогликемия , лактатацидоз , гиперурикемия и гиперлипопротеидемия . Гипогликемия и лактатацидоз развиваются уже при непродолжительном голодании; подагра , несмотря на гиперурекемию, у маленьких детей развивается редко. Даже при выраженной гепатомегалии активность печеночных трансамнназ остается практически нормальной. Периодически возникает понос , механизм которого неизвестен. Нарушение агрегации тромбоцитов часто проявляется кровоподтеками и носовыми кровотечениями .
Из-за резкого повышения уровня триглицеридов плазма может иметь молочный вид . Содержание холестерина и фосфолипидов также увеличено, но в меньшей степени. Изменения липидного профиля напоминают гиперлипопротеидемию типа IV и характеризуются повышением уровня ЛПОНП , ЛПНП и нарушением соотношения апопротеинов (повышенное содержание апоВ , апоС и апоЕ на фоне нормального или даже сниженного уровня апоA и апоD ). При гистологическом исследовании печени обнаруживают увеличенные генатоциты, переполненные гликогеном и жиром. Особенно заметны крупные липидные капли. Иногда отмечается фиброз .
Все эти изменения типичны для обоих подтипов гликогеноза типа I, но для подтипа lb характерны также нейтропения и нарушение функции нейтро- филов, что приводит к частым бактериальным инфекциям . Обычно наблюдаются изъязвления слизистой оболочки полости рта и неспецифический язвенный колит . Описаны также отдельные случаи гликогеноза подтипа lb без нейтропении и подтипа Ia с нейтропенией.
Хотя при гликогенозе типа I поражается в основном печень, в патологический процесс вовлекаются и многие другие органы. Часто отмечается задержка полового развития . Почти у всех женщин УЗИ выявляет признаки СПКЯ , но такие его проявления, как угри и гирсутизм , отсутствуют. Пока неясно, сказываются ли выявляемые при УЗИ изменения на овуляции и фертильности . Ближе к периоду полового развития возникают симптомы подагры , обусловленной длительной гиперурикемией . Нарушения липидного обмена повышают риск панкреатита . Дислипопротеидемия в сочетании с повышенной агрегацией эритроцитов способствует развитию атеросклероза . Однако ранний атеросклероз наблюдается лишь в редких случаях. Возможно, защитную роль играет снижение агрегации тромбоцитов и нарушение окисления липопротеидов . В зрелом возрасте часто возникают переломы на фоне рентгенологических признаков остеопении , причем значительное снижение минеральной плотности лучевой кости отмечается еще до периода полового развития.
К 20-30 годам у большинства больных образуются аденомы печени , которые могут кровоточить, а иногда перерождаются в злокачественные опухоли печени . К другим осложнениям относится легочная гипертензия и патология почек .
Практически у всех больных старше 20 лет выявляют протеинурию и у многих находят артериальную гипертонию , мочекаменную болезнь , нефрокальциноз и нарушение клиренса креатинина . Протеинурии часто предшествует повышение СКФ , увеличение почечного кровотока и микроальбуминурия. В молодом возрасте о нарушении работы почек могут свидетельствовать лишь повышение СКФ и почечного кровотока. На более поздних стадиях заболевания при биопсии обнаруживается фокально-сегментарный гломерулосклероз и интерстициальный фиброз . В ряде случаев развивается XПH , требующая гемодиализа и трансплантации почки. К другим нарушениям почек относятся амилоидоз , синдром Фанкони-Биккеля , снижение экскреции цитрата, повышение экскреции кальция и дистальноканальцевый ацидоз .
Диагностика. Гликогеноз типа I можно заподозрить на основании клинических проявлений и повышенного содержания лактата и липидов в сыворотке крови. Введение глюкагона или адреналина практически не повышает уровня глюкозы в крови, но концентрация лактата при этом значительно возрастает. Окончательный диагноз требует биопсии печени и доказательства сниженной активности глюкозо-6-фосфатазы или транслоказы в биоптате. В большинстве случаев диагноз можно установить путем выявления мутации генов этих ферментов.
Лечение. Лечение направлено на поддержание нормального уровня глюкозы в крови. Это достигается либо введением глюкозы через назогастральный зонд, либо приемом внутрь сырого кукурузного крахмала . В раннем детстве кормление по каплям через зонд следует начинать сразу после установления диагноза. В течение ночи вводят либо специальные смеси, либо только глюкозу или ее полимеры. В дневные часы ребенок должен часто получать пищу с высоким содержанием углеводов.
Из сырого кукурузного крахмала глюкоза высвобождается медленно, и детям до 2-летнего возраста его следует давать в дозе 1,6 г/кг каждые 4 ч. Когда ребенок становится старше, крахмал начинают давать по 1,75-2,5 г/кг каждые 6 ч. Количество фруктозы и галактозы в рационе сводят к минимуму, поскольку они с трудом превращаются в глюкозу. Необходимо добавлять к диете мультивитамины и кальций. Диетотерапия уменьшает степень гиперурикемии и гиперлипопротеидемии, улучшает функцию почек и замедляет развитие ХПН. Однако уровень мочевой кислоты и липидов , особенно в зрелом возрасте, нормализуется не полностью. Дальнейшего снижения гиперурикемии можно добиться с помощью ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола . Для борьбы с гиперлипопротеидемией используют ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты . При микроальбуминурии (раннем признаке нарушения функции почек) применяют ингибиторы АПФ , например каптоприл . Профилактике или замедлению развития нефрокальциноза и мочекаменной болезни способствуют добавки цитрата .
При гликогенозе подтипа lb вводят гранулоцитарный ( Г-КСФ ) и гранулоцитарно-макрофагальный ( ГМ-КСФ ) колониестимулирующие факторы, которые уменьшают степень нейтропении, снижают количество и тяжесть бактериальных инфекций и смягчают течение хронического язвенного колита .
В качестве радикальной меры ряд авторов предлагают ортотопическую трансплантацию печени, однако ближайшие и отдаленные осложнения этой операции делают ее возможной лишь в исключительных случаях, главным образом - при злокачественных опухолях печени . При крупных аденомах печени можно использовать чрескожные инъекции этанола. Перед любым хирургическим вмешательством необходимо оценить состояние свертывающей системы крови и тщательно компенсировать нарушения обмена веществ. Время кровотечения нормализуют вливанием большого количества глюкозы в течение 24-48 ч перед операцией. Снижению кровоточивости способствует введение десмопрессина . Раствор Рингера с лактатом применять нельзя, поскольку он содержит лактат, а не глюкозу. На протяжении всей операции следует поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови, используя для этого ее 10% раствор.
Прогноз. Раньше гликогеноз типа I часто приводил к смерти больных и прогноз касался лишь выживших. У больных, получавших в детстве недостаточное лечение, нередко развивались отдаленные осложнения. В настоящее время ранняя диагностика и эффективное лечение значительно улучшили прогноз этого заболевания. Тем не менее серьезной угрозой остается поражение почек и образование аденом печени .
Смотрите также:
